徐階自幼善於讀書，少年時期結識陽明學江右學派門人聶豹。他十八歲時鄉試中舉，弱冠之年於殿試中為探花，受到楊廷和極高的讚賞。嘉靖早年張璁執掌朝廷時，徐階直言反對張璁的提議，被貶出京城。當時嘉靖帝因此刻石說徐階小人永不錄用，而徐階在地方督學十數年後，在夏言的幫助下回到京城。徐階回京後先主事國子監數年，在內結識楊繼盛等諫臣，隨後輾轉六部之間。他先後主事禮部、吏部、翰林院等重要機構，在翰林院結識了後來的重臣張居正、高拱等學生。

徐階隨後依靠其出眾的青詞入直無逸殿，冷靜處理了危在旦夕的庚戌之變，期間以禮部尚書之職負責北京城防，拖延敵軍，成功保護京城不被攻入。他又改革了吏部、禮部、太醫院所存在的舊弊，提高了他們的辦事效率。於嘉靖三十一年入閣後徐階因嚴嵩獨斷朝政，隱忍多年，最終取代嚴嵩的首輔之位，盡反嚴嵩之政，試圖以「三語」政綱改良內閣的運作現狀。嘉靖末，徐階成功勸阻皇帝南幸承天，叫停當地大興土木；帝彌留之際，徐階又勸其停服丹藥，並將左右方士和相勾結的太監一體斬決。嘉靖駕崩後徐階擬寫了《嘉靖遺詔》和《隆慶登極詔》，在兩張詔書下達後，朝野大臣都舉手相賀，將此舉和楊廷和所擬《嘉靖登極詔》被統稱為正始正終第一政。但是，明人支大綸卻批評徐階說他只是依靠玄奇的文章入直，在任期間獻媚討好他人，沒有做出任何政績，只有到了隆慶時期才有所改善。

嘉靖死後，由於早年輔佐穆宗有功，隆慶年間徐階依舊擔任首輔，他多次調和隆慶和外廷的矛盾，在兩年中多次上疏阻止中官獲得更多的權力，於隆慶二年成功引退致仕。徐階共任相十七年，首輔七年，從政長達四十餘年，時人譽為「元臣」、「名相」。他不但足智多謀，本身度量、器識都是上品，受到馮夢龍等人的推崇；現代學者對其則多有爭議，也有一些人對他持有肯定態度，如譚平先生認為徐階對比與其學生張居正，更加沉穩也更少貪戀權位。

徐階在任內培養了張居正等後來居上的政治家，在任期間試圖改變內閣在朝廷中的位置，對後期內閣制度做出很大影響；同時又試用新晉官員用他的方法教導宦官，試圖依靠義理讓他們不成為劉瑾等人的後繼者，也可以藉此改變宦官在朝廷的面貌和作用。另一方面，抗倭寇名將張經被冤殺，以及胡宗憲瘐死獄中也都是徐階所一手造就。在徐階致仕後，由於家中子弟作惡多端，徐階被牽扯其中，多次與牢獄只有毫釐之差，甚至不得不致書好友求救，高拱等人同時又以舊案詰難徐階。直到萬曆十一年，徐階於華亭家中逝世，贈太師、諡文貞。
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