腸腦悖論：揭開腸道如何左右你的情緒、記憶與行為

特別收錄 / 編輯的話：導論　讓食物成為你的良藥

大約一年前，一名六十二歲的婦人來到我的診間。她罹患帕金森氏症已經五年了，症狀控制情況始終不理想，幾乎已感到束手無策。在出現帕金森氏症狀之前，她身體狀態極佳，是一名經常鍛鍊的馬拉松跑者；然而此時，她飽受嚴重顫抖之苦，這正是該症的典型症狀之一。

她先前接受的藥物治療效果有限，症狀持續惡化。就診時，她的平衡功能已明顯受影響，幾乎無法獨自行走。整個問診過程中，她坐在椅子上，肢體僵硬，面部缺乏表情（這是帕金森氏症常見的「面具臉」）。由於語言表達變得遲緩，多...

憂鬱的腸道菌相
在新冠肺炎疫情之前，憂鬱症比率就已逐步上升，疫情的爆發更加劇了這場精神健康危機。我無意淡化疫情對人們心理狀態的影響，也不是要忽略其他造成憂鬱等精神健康問題的因素。然而，在本書中，我將焦點放在憂鬱與腸道的連結上。而這兩者之間的連結還真不少！
接下來，讓我們來看看腸道如何影響憂鬱症。首先，腸道菌相失衡與腸道通透性增加所引發的神經發炎，可能與憂鬱症的發生有關。再者，菌相失衡也可能干擾神經傳導物質的平衡，進而影響情緒狀態；而神經傳導物質的變化也可能與發炎反應相關，發炎又會使菌相失衡及腸道通透性增加的情況加劇。這正是典型的「雙向關係」。
神經傳導物質在憂鬱症中的角色雖已有廣泛的認知及研究，但在相關討論中，腸道菌相卻常被忽略。如同先前所述，腸道微生物不僅能直接產生某些神經傳導物質，也能合成其前驅物，供身體利用。簡單來說，當腸道環境失衡時，神經傳導物質的調節也可能受到影響，這是憂鬱症成因中一個值得重視的面向。
事實上，重度憂鬱症患者的腸道菌相與健康族群相比存在顯著差異，特別是促發炎菌較為豐富，而具有抗發炎作用、能產生丁酸的菌群則相對減少。此外，重度憂鬱症患者出現腸道通透性增加的機率較高，血液中的細胞激素濃度也較高。
二○二二年一項突破性的研究分析了超過一千名憂鬱症患者的腸道微生物組。研究發現，與憂鬱症相關的十三種特定細菌都出現變化（已知這些細菌都參與麩胺酸、丁酸、血清素與GABA的合成）。而在嚴重精神疾病患者中，菌相失衡、解連蛋白（一種會增加腸道通透性的蛋白質）、脂多醣濃度以及發炎反應的增加，也都與疾病嚴重程度呈現相關。
不令人意外，其他慢性發炎性疾病患者的憂鬱症比例也較一般人高。發炎不會只停留在一處。一旦免疫系統接收到腸道屏障受損的訊號，發炎反應就可能蔓延至全身，最終波及大腦。
腸道環境的種種變化，自然也會影響傳送至大腦的訊號。一項研究比較了正處於憂鬱症發作期者、已從憂鬱症緩解，以及健康對照組這三組人的血液中代謝產物。結果顯示，憂鬱症患者體內的麩胺酸與丙胺酸濃度顯著較高，而肌醇、GABA、苯丙胺酸、肌酸、蛋胺酸、油酸與色胺酸則顯著低於另外兩組。
說到代謝產物，維持平衡是最重要的，過多或過少都可能帶來問題。我將這稱為「金髮女孩效應」：理想的腸道環境，應該能產生分量恰好的代謝產物。但顯然，憂鬱症患者的腸道菌相似乎較難做到這一點。
憂鬱症患者體內的色胺酸濃度偏低，這點特別值得注意。色胺酸除了是血清素的前驅物，也在其合成過程中扮演關鍵角色。更具體地說，色胺酸會先轉化為5-羥色胺酸（5-HTP），再進一步生成5-羥色胺（5-HT），也就是血清素。血清素是活化血清素受體所必需的神經傳導物質。這類受體聽起來是否有點耳熟？因為它們的訊號傳遞正是選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）試圖強化的目標。SSRIs是目前治療憂鬱症最常用的藥物，其原理是透過抑制血清素的回收，來增加突觸間隙中5-HT的濃度。令人訝異的是，5-羥色胺濃度偏低被認為與憂鬱症的發生密切相關。
但這其實不足為奇。抗憂鬱藥物的作用，並不僅限於影響血清素受體本身，還可能透過改變腸道微生物組來發揮效果。SSRIs會改變腸道菌相的組成，甚至具有一定程度的抗菌作用。一項研究比較了重度憂鬱症患者在接受SSRIs治療前後的腸道微生物組。結果顯示，他們的微生物組在治療前與健康對照組存在顯著差異，多樣性與豐富度都較低；治療過後，其微生物組逐漸「正常化」，變得更接近健康族群。
你可能會想，如果抗憂鬱藥是透過改善腸道菌相而發揮作用，那為什麼不直接從源頭著手，修復腸道菌相呢？在某些情況下，藥物仍然是必要的，但這確實是我們努力的方向。而且你想想：假如抗憂鬱藥真的是單純透過提高大腦中的血清素濃度來發揮效果，那它們理應很快見效，對吧？然而，無論患者或醫生都知道，這類藥物通常需要一個月左右才會產生明顯效果。為什麼？因為改變體內環境，本來就需要時間。

從腸道著手，治療憂鬱症
經由腸道來改善憂鬱症已在多項研究中展現出潛力，其可能涉及多種機制，包括糞菌移植、益生元與益生菌、硫化氫，以及維生素D等。就連近年因潛在療效而備受關注的迷幻藥輔助療法，其作用機制也被認為可能與腸道有關──沒錯，就是腸道。

糞菌移植
一篇針對二十一項人體研究的綜述指出，將健康捐贈者的糞便微生物移植至憂鬱症患者體內，可能有助於減輕憂鬱與焦慮症狀。此外，近期的回顧研究也發現，若將憂鬱症患者的糞菌移植給無菌小鼠，原本健康的小鼠也會出現憂鬱與焦慮樣行為。

益生菌與益生元
益生菌可能有助於調節血清素濃度並減少發炎反應，從而改善憂鬱症狀。而益生元（還記得嗎？它們是腸道夥伴的食物）也被發現具有抗憂鬱和抗焦慮效果。一篇近期的綜述回顧了二○一五至二○二三年間，將益生菌與益生元用於憂鬱症治療的人體研究，結論指出：透過減輕發炎反應並提升血清素的可利用性，益生元與益生菌可能有助於改善情緒，並降低憂鬱症狀的嚴重程度。

硫化氫
硫化氫也是一種被認為具有抗憂鬱潛力的物質。一項有趣的研究中，研究人員先以脂多醣誘發小鼠體內的神經發炎，並使其出現憂鬱樣行為。但在給予硫化氫後，無論是發炎反應或相關行為表現，都出現明顯改善。
那麼，硫化氫究竟是什麼？它是一種由腸道微生物在發酵含硫化合物時所產生的訊號分子。我之前在《捫「腸」自問》中曾提到這一點，但仍值得再次說明。硫化氫在傷害感受──亦即神經系統偵測並處理熱、冷、機械力或化學刺激等潛在傷害性刺激的過程──中扮演重要角色。
當身體感受到疼痛時，腸道微生物會產生硫化氫，並參與疼痛訊號的調節。硫化氫可活化大腦內的痛覺神經元，進而促使相關細胞釋放發炎細胞激素與生長因子，以協助修復受損組織。因此，當傷害感受訊號受到干擾時，往往會伴隨腸道菌相的顯著變化。而當傷害感受器功能受損或被移除時，組織的保護與修復過程就會出問題。這是因為神經元無法正確接收到「需要修復」的訊號。
傷害感受的機制，也被認為與我們常說的「直覺」（gut feelings）或「本能反應」（gut instincts）有關。腸道微生物產生的硫化氫，有助於我們辨識與回應身體的不適訊號。因此，硫化氫與憂鬱之間可能存在某種關聯，並不令人意外。不過，「金髮女孩效應」在此同樣適用：硫化氫過多或過少都可能帶來問題。事實上，過去硫化氫常被視為有害物質，因為高濃度的硫化氫會抑制粒線體功能。而如今我們又發現，體內硫化氫濃度不足可能與憂鬱症狀密切相關。

維生素D
提高維生素D濃度被視為改善憂鬱症的另一種潛在方式，因為憂鬱症常與維生素D缺乏同時出現。這並不令人意外，因為維生素D對腸道有顯著益處：它能提升腸道菌相多樣性、增加產丁酸菌比例，並促進如艾克曼菌和雙歧桿菌等有益菌的生長。這些改變整體而言，有助於降低腸道通透性增加與發炎情況。正因如此，維持充足的維生素D也被認為可能與較低的失智風險相關──這部分稍後會再深入討論。

迷幻藥物
迷幻藥物與SSRIs除了直接作用於大腦外，也可能與腸道產生互動，並透過這些機制幫助緩解憂鬱症狀。以氯胺酮為例，它可能會改變腸道菌相，並降低發炎反應。一項研究以憂鬱樣行為的小鼠為實驗對象，連續七天注射氯胺酮或生理食鹽水，結果顯示，接受氯胺酮的小鼠，其腸道益菌數量顯著增加，而致病菌減少。更值得注意的是，在第一次注射後，小鼠原本出現的憂鬱樣行為便有所改善。
該研究的一個有趣之處在於，研究人員正是以脂多醣來誘發小鼠的發炎反應，進而造成類似憂鬱的行為表現。也就是說，脂多醣先引發發炎，進而出現憂鬱樣行為；而氯胺酮則可能透過改善腸道菌相與腸道屏障、減少發炎反應，從而減輕這些行為表現。確實相當有意思。
另外值得注意的是，腸道微生物會參與迷幻藥物的分解過程，因此也會影響這些藥物的生體可用率及其作用效果。換句話說，每個人都有獨特的腸道環境，這或許能解釋為何迷幻藥的效果常呈現高度個體差異，並帶有主觀性。
舉例來說，當你服用賽洛西賓或俗稱的「神奇蘑菇」時，腸道微生物會先幫你分解它們，使其轉化為具有活性的代謝物──脫磷酸裸蓋菇素，這種物質具有致幻作用，且能穿透血腦屏障。賽洛西賓與脫磷酸裸蓋菇素都屬於色胺酸衍生之吲哚單胺生物鹼。名稱雖然拗口，但重點是它們的分子結構與血清素極為相似，因此在體內能模擬血清素的作用，直接活化神經系統中的血清素受體。
如前所述，色胺酸可被代謝為吲哚物質，而其中一些吲哚化合物與神經新生有關。賽洛西賓與脫磷酸裸蓋菇素在結構上與這些吲哚物質相似，能活化血清素受體，促進新生神經細胞之間的連結，進而緩解憂鬱症狀。
在我看來，腸道內缺乏能製造血清素與吲哚類益菌的憂鬱症患者，似乎確實能從迷幻劑所產生的類似作用物質中獲得益處。然而，如果患者的腸道菌相失衡，可能會影響這些藥物的吸收、轉化與作用效果。而其他迷幻劑也有同樣的問題。
舉例來說，與多巴胺及成癮行為關聯密切的雙歧桿菌，可能參與或影響如二甲基色胺（也就是死藤水的精神活性成分）等色胺類化合物的代謝過程。此外，有研究指出，特定腸道微生物（如糞腸球菌）在實驗環境下能產生與分解麥角酸二乙醯胺（LSD）相關的酶。同樣地，研究也觀察到部分菌株可能參與烏羽玉仙人掌中麥司卡林（俗稱仙人掌毒鹼）的代謝或轉化。然而，這些發現目前多屬於初步或實驗室層級的觀察。腸道菌相在人體中對這些藥物代謝與藥效的實際影響，仍需更多臨床研究來確認。不過，腸道菌相的變化仍可能影響藥物在體內的代謝路徑與反應方式。
遺憾的是，看起來最需要這些藥物的人，恰恰是最難從中獲益的族群。換句話說，這些患者的腸道菌相失衡及腸道通透性增加，不僅導致發炎和憂鬱，也可能干擾他們對迷幻藥物的代謝與反應。這也是我認為，在開始嘗試用迷幻藥物治療憂鬱症之前，應該先著手修復腸道菌相的原因之一。

失衡的腸道菌相是否會導致飲食障礙？
直覺上我們很容易理解，罹患飲食障礙會造成腸道菌相的變化，這也是事實。但有沒有可能腸道菌相失衡會促成、甚至增加某人罹患飲食障礙的風險呢？我會說，答案是肯定的。首先，我們來看看細菌是如何形塑我們的飲食偏好，以及飲食又如何反過來影響腸道菌相。
在很大程度上，我們透過吃下肚的食物來塑造腸道菌相。但我們為什麼選擇這種或那種食物，又為什麼吃得這麼多或那麼少？如你所知，我們的腸道環境對這些決策有著舉足輕重的影響。其中的微生物會發出訊息，告訴我們要不要吃、要吃多少，還有它們的成長茁壯需要哪些營養素。而我們卻天真的以為自己正好餓了，且剛好想吃某些食物。
我說的可不只是偶爾因為肚子裡愛吃糖的微生物作祟，衝去冰箱拿冰淇淋那種情況。已有研究顯示，腸道菌相的組成可能影響我們的飢餓感與長期的飲食模式。舉例來說，普雷沃氏菌屬偏好碳水化合物，因此腸道內這種菌較多的人，往往更傾向高碳水飲食。這當然又會促使普雷沃氏菌屬持續繁殖，進一步強化對碳水化合物的攝取。另一方面，擬桿菌屬偏好蛋白質與動物脂肪，因此這類菌占優勢的人，往往也傾向選擇以肉類為主的飲食。
信不信由你，這還會影響攻擊性。高蛋白飲食與犬隻的攻擊性行為有高度相關，而低至中蛋白飲食或添加色胺酸（記得嗎？它也與腸道微生物的代謝活動有關），則使犬隻表現較多社會性行為。二○二二年一項針對伊朗青少女的研究發現，西式飲食與較高的攻擊性行為表現呈高度相關。
這些事實再度說明了擁有健康、多元的腸道環境是多麼重要──這能防止單一菌種過度繁殖，使你吃進更多它想要的食物，然後愈形壯大、排擠掉其他菌種，在我們的飲食選擇（甚至其他行為）上施加不成比例的影響。當腸道裡各種不同細菌渴望著各種不同食物，多樣化的腸道環境就會帶來多樣化的飲食內容，反之亦然。仔細想想，這還真是個美妙的系統。
當然，你可能在想，到底先有雞還是先有蛋？換句話說，不是因為某人先吃了一大堆某種細菌喜歡的食物，才給了那種細菌壯大的機會嗎？這樣的描述是否其實是反過來的呢？這是個好問題。但實際狀況就是兩者兼有；也就是雞生蛋，蛋生雞。
我們的飲食內容確實能幫助塑造腸道菌相，這點沒有什麼爭議，但事情的全貌遠比這要複雜。舉例來說，假設你的飲食以碳水為主，那麼你腸道裡最多的可能是普雷沃氏菌屬。但這一切的起點在哪裡？你是一出生就偏好碳水，以致腸道裡的普雷沃氏菌屬數量倍增、其他菌種逐漸凋零嗎？或者一開始普雷沃氏菌屬在你腸道裡就占優勢，要你去攝食碳水，而你屈從了，才讓它們得以生生不息，其他菌種日益凋零？基於我們對嬰兒腸道微生物組的理解，我會傾向認為，至少在某些情況下，後者更接近事實。
舉例來說，一項有趣的研究探討巧克力對腸道菌相與心情的影響。受試者連續三週、每天攝取三十公克的巧克力，對照組則不能吃巧克力。三週後，巧克力組受試者的腸道菌相多樣性顯著高於控制組，情緒狀態也有所改善。
光吃那些巧克力就夠讓人開心的了。但別忘了，製造那些讓我們感覺良好的神經傳導物質的，往往正是腸道裡的那些微生物。它們從巧克力中獲得自己偏好的養分，於是產生更多讓人良好的化學訊號。
另一項關於巧克力的研究，先讓所有人遵循一模一樣的飲食內容，再依會不會出現吃巧克力的渴望分成兩組。結果發現，會渴望吃巧克力的人尿液中的代謝物，與對巧克力無動於衷者不同。要記得，兩組的飲食內容完全相同。因此，那些代謝物是否可能透過迷走神經傳遞到大腦，進而影響對巧克力的渴望，值得進一步思考。

憂鬱的腸道菌相
在新冠肺炎疫情之前，憂鬱症比率就已逐步上升，疫情的爆發更加劇了這場精神健康危機。我無意淡化疫情對人們心理狀態的影響，也不是要忽略其他造成憂鬱等精神健康問題的因素。然而，在本書中，我將焦點放在憂鬱與腸道的連結上。而這兩者之間的連結還真不少！
接下來，讓我們來看看腸道如何影響憂鬱症。首先，腸道菌相失衡與腸道通透性增加所引發的神經發炎，可能與憂鬱症的發生有關。再者，菌相失衡也可能干擾神經傳導物質的平衡，進而影響情緒狀態；而神經傳導物質的變化也可能與發炎反應相關，發炎又會使菌相失衡及腸道...

◎導論 讓食物成為你的良藥
第1章 腦袋一團糟
第2章 被操控的大腦
第3章 被挾持的飢餓感
第4章 劑量決定毒性
第5章 人未到，菌先到
第6章 成癮的腸道菌相
第7章 精神健康與腸道
第8章 神經發炎、老化與腸道
第9章 「腸腦悖論飲食計畫」的原則與禁忌
第10章 「腸腦悖論飲食計畫」之何時吃、吃什麼
第11章 雞海計畫：雞肉與海鮮飲食法（腸腦悖論改造版的全肉飲食）
致謝
注釋

◎導論 讓食物成為你的良藥
第1章 腦袋一團糟
第2章 被操控的大腦
第3章 被挾持的飢餓感
第4章 劑量決定毒性
第5章 人未到，菌先到
第6章 成癮的腸道菌相
第7章 精神健康與腸道
第8章 神經發炎、老化與腸道
第9章 「腸腦悖論飲食計畫」的原則與禁忌
第10章 「腸腦悖論飲食計畫」之何時吃、吃什麼
第11章 雞海計畫：雞肉與海鮮飲食法（腸腦悖論改造版的全肉飲食）
致謝
注釋