《2666》全書分為五個部分，分別講述了五個獨立又彼此呼應的故事。
★第一部分 文學評論家
四位（三男一女）當代歐洲文學評論家，他們的命運因一位名叫本諾‧馮‧阿琴波爾迪的德國作家而聯系在一起。這四位學者在各自的國家翻譯、研究阿琴波爾迪，最終在國際文學研討會上相識並成為好友，隨後，一種羅曼蒂克的感情在這一女三男之間漸漸萌發……
一個偶然得來的小道消息讓人相信阿琴波爾迪最近忽然在墨西哥現身。于是，這四位評論家中的三位飛往墨西哥，來到一座名叫聖特萊莎的破敗城市……
★第二部分 阿瑪爾菲塔諾
一位住在聖特萊莎的哲學教授，阿瑪爾菲塔諾，正在一天天地接近神經錯亂的邊緣。他的妻子勞拉因為迷戀一位住在精神病院里的詩人離他而去，如今他獨自和十七歲的女兒住在這個墨西哥邊境的荒涼小城。
有一天，他決定把一本在整理書箱時偶然發現的幾何學著作懸掛在院子里的晾衣繩上，為的是看一看這本抽象的數學著作“如何抵御大自然的攻擊”、“如何戰勝沙漠天氣”，“這樣風可以在書頁間游走，選擇它感興趣的問題，翻動並撕下那些書頁”。
★第三部分 法特
一位筆名叫奧斯卡‧法特的美國黑人記者出場，他就職于一家紐約的雜志，因為一場在墨西哥舉行的拳擊比賽被派到聖特萊莎進行采訪。在這里他邂逅了一群當地的媒體人，還結識了阿瑪爾菲塔諾的女兒。法特得知，這座邊境城市正在受到連環謀殺案的威脅，不斷有當地婦女遭到殺害、強奸，然後被棄尸野外。法特試圖采訪、報道這些駭人的命案，卻發現困難重重……
★第四部分 罪行
整部小說篇幅最長，也是最為黑暗的部分。作者將聖特萊莎接連發生的殺人案血淋淋地呈現在讀者面前，讓人不寒而栗。作者記錄了從1993年1月至1997年12月，超過100位女性在聖特萊莎遭到謀殺的案例，警方一直未能破獲這些命案，也無法阻止這些案件的繼續發生……
★第五部分 阿琴波爾迪
阿琴波爾迪終于現身。而他的故事要從童年講起。這里講述了一個出生于海邊農村的孩子如何迷戀一本名叫《歐洲沿海地區的動植物》的書、如何成為一個日趨敗落的莊園里的少年僕人、如何開始讀小說、如何入伍走向“二戰”戰場、如何在戰爭中經歷種種奇遇、如何在戰後成為一名作家、如何讓自己落入不得不隱姓埋名的境地、如何與發生在墨西哥的謀殺案發生聯系、如何決定前往聖特萊莎……
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