生物醫學統計：使用Stata分析

二、世代研究(Cohort study)

　　世代研究又稱追蹤性研究、前瞻性研究或縱貫性研究，是一種探索病因的流行病學研究方法。其做法是在人群中抽取一個樣本，按是否暴露(expose) 於某種可疑病因( 危險因子) 或暴露程度分組，經過一段追蹤觀察，最後比較各組的發病率或死亡率，對因果關係作出估計。世代研究適用於發病率較高的疾病，也適用於環境污染對健康影響的評價。該方法的優點是在兩組對比中( 開始時的健康狀況一樣) 直接觀察致病因子與發病的關係，不存在回憶性偏差，且能計算發病率、死亡率和相對危險性。缺點是觀察時間長，可發生失訪偏差；如觀察發病率低的疾病則需大量人力，費用高、時間長。

　　世代研究是研究一開始將研究對象( 不一定是有病的人) 隨機地分派至兩組，其中一組是暴露組(exposed group) 另一組則是未暴露組(unexposed group)，至於暴露的因子則是研究者關心的變數，例如抽菸與肺癌的關係或居住在高壓電附近與腦部病變的關係。然後往後追蹤一段期間，就會觀察到暴露組與未暴露組都有人發生事件(event，例如疾病)，此時就可計算兩組發生事件比例的比較，例如追蹤10 年後抽菸組發生肺癌的比例為3% 而未抽菸組罹患肺癌比例為1%，接著進而透過統計分析評估究竟暴露因子( 抽菸) 是否與事件( 肺癌) 有所關聯。

　　世代研究是非常具有因果推論效力的研究設計，但是非常耗時也非常耗費成本，以抽菸跟肺癌來說，可能至少的追蹤期要10 年以上才有意義。另外一方面也因為追蹤期很長，研究參與對象會有失去追蹤(lost to follow up) 的問題。

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1-4-3 病例對照(case-control) 列聯表(cc and cci、tabodds、mhodds 指令)

　　流行病學的研究設計類型包括：個案報告(case report)、病例分析(case analysis)、現況調查(cross section study)、病例對照研究(case control study)、世代研究(cohort study)、臨床試驗(clinical trial)。這些方法的論證因果遞增強度，由小到大依序為：個案報告 < 病例分析 < 現況調查 < 病例對照研究 < 世代研究 < 臨床試驗，並以「同期隨機對照試驗」論證強度最高。

　　病例對照研究是流行病學的其中一種研究設計。它是一種較廉宜及慣常使用的流行病學研究，只需少數的研究人員( 甚至只是一個) 及單一的設備，且不涉及有結構的試驗。它的方法是指向一系列的重要發現及先例，其可信性卻有受質疑的地方，但因它過往的成功，現時廣泛被醫學界所接受。

　　病例對照研究的最大成功是由理查．多爾及其他科學家所發現吸菸與肺癌之間的關係。多爾在大量的病例中成功證明了兩者在統計有顯著關聯。但懷疑者( 包括菸草業人士) 爭辯病例對照研究根本不能證實成因，但在最近的雙盲的預測研究中已確定病例對照研究的結果，而現時已接受差不多所有因肺癌而死亡的人都是因吸菸所導致的。

　　實證研究中，除了所欲分析之暴露因素外，對照的選擇要與病例在其他的因素上具有可比性，像是干擾因子( 例如年齡與性別要相似)。其實在實務上，我們認為合適對照之選擇是相當困難的，甚至更難於病例之收集。比如說，許多慢性病研究其病例通常是年長者，但是要選擇健康的年長者為對照，是相對地困難，因為年長者鮮少沒有疾病的。

　　如果我們不注意這可比性的問題，就可能會產生荒謬的結果。比如說，我們以病例對照研究，來探討子宮頸癌的成因，結果你在醫院收集了子宮頸癌患者的資料；另一方面，你方便起見以公衛系的全體同學為對照。最後你得到結果，即是性別解釋絕大部分的病因，因為在醫院所收集到的子宮頸癌患者都是女性，而學校的男同學都沒有人得子宮頸癌。這種結果，就是鬧笑話了！

　　為了改善這種收集已經生病之病例為主體的研究，所以「病例對照(casecontrol)」，相較於世代研究具有幾項 優點：

　　1. 適合研究稀有疾病或具有長潛伏期的疾病。

　　2. 執行上相對快速，相對省錢。

　　3. 需要相對較少的樣本數目。

　　4. 允許同時探討多重潛在病因。

　　但是病例對照還是有其缺點：

　　1. 倚賴過去暴露的紀錄，或者須要去回憶收集資料；但是對於過去的資料要去評估與確認常常是困難的。

　　2. 合適的比較組( 對照) 之選擇，有時是困難的。

　　3. 有時無法建立起時序性。

小結

　　病例對照研究(Case-control Study) 屬於分析流行病學的一種，主要應用於探索疾病的的病因及危險因素，是對研究的病因假設進行檢驗得一種方法及提供進一步研究。

　　病例對照研究特點：

　　1. 是一種回顧性調查研究(retrospective study)：病例組與對照組對暴露的危險因素的不能主動控制，因為暴露與否已經試事實，無法改變。

　　2. 是一種從果到因的時間順序進行研究：是已知研究對象患有某病或未患某病，再追朔可能的病因，因此，調查方向是回顧性的。

　　3. 設有對照組。

　　4. 屬於觀察研究方法。

二、世代研究(Cohort study)

　　世代研究又稱追蹤性研究、前瞻性研究或縱貫性研究，是一種探索病因的流行病學研究方法。其做法是在人群中抽取一個樣本，按是否暴露(expose) 於某種可疑病因( 危險因子) 或暴露程度分組，經過一段追蹤觀察，最後比較各組的發病率或死亡率，對因果關係作出估計。世代研究適用於發病率較高的疾病，也適用於環境污染對健康影響的評價。該方法的優點是在兩組對比中( 開始時的健康狀況一樣) 直接觀察致病因子與發病的關係，不存在回憶性偏差，且能計算發病率、死亡率和相對危險性。缺點是觀察時間長，可發生失訪...

　　隨著21世紀生物科技資訊時代的來臨，搭配STaTa是地表最強的統計軟體。使得生物統計在醫學上已扮演著舉足輕重的角色。生物統計學（biometry, biometrics, biostatistics），綜合其意，是指將統計學或數學上的方法應用於生物、醫學、農學、商業，而其對於流行病學及臨床試驗方面，具有相當高的價值。

　　醫學統計學係採用統計學、運籌學、經濟、數學等領域之定量方法。對臨床試驗的設計和分析就是醫學統計學在醫學裡最明顯的應用。生物醫學統計分析，依使用者及研究目的，大致分為臨床與實驗室資料分析、問卷資料分析、流行病學資料分析、資料庫資料分析，不同之使用者及研究目的之間。事實上有許多共通之研究設計及統計分析法，都與作者在五南出版STaTa 一序書名有關，包括:

一、「 STaTa與高等統計分析」一書，該書內容包括：

　　描述性統計、樣本數的評估、變異數分析、相關、迴歸建模及診斷、重覆測量...。

二、「 STaTa 在結構方程模型及試題反應理論的應用」一書，該書內容包括：

　　路徑分析、結構方程模型、測量工具的信效度分析、因素分析、試題反應理論...。

三、「 STaTa在生物醫學統計分析的應用」一書，該書內容包括：

　　類別資料分析( 無母數統計)、存活分析、流行病學、配對與非配對病例對照研究資料、盛行率、發生率、相對危險率比、勝出比(Odds Ratio) 的計算、篩檢工具與ROC 曲線、工具變數(2SLS)...。

四、「 Meta 分析實作：使用 Excel 與 CMA 程式」一書，該書內容包括：

　　統合分析(meta-analysis)、勝出比(Odds Ratio)、風險比、4 種有名效果量(ES) 公式之單位變換等。

五、「 Panel-data迴歸模型：STaTa在廣義時間序列的應用」一書，該書內容包括：

　　多層次模型、GEE、工具變數(2SLS)、動態模型...。

六、「 STaTa在財務金融與經濟分析的應用」一書，該書內容包括：

　　誤差異質性、動態模型、序列相關、時間序列分析、VAR、共整合...等。

　　此外，集群分析(cluster analysis)、鑑別分析...等分析，則有待作者後續再寫作。

　　本書主要內容包含三大類內容：

　　1. 類別資料處理：

　　二因子列聯表、三因子列聯表...。

　　2. 生存分析 (Survival analysis)：

　　Kaplan – Meier、Cox 回歸( 弱性)、參數存活模型( 弱性)、危險比例檢定、時間共變數、左- 右檢查、韋柏分配、指數分配...。

　　在醫學統計中，存活分析法(survival analysis) 是用來研究或分析樣本所觀測到的某一段時間長度之分配。一段時間長度通常是從一特定事件起始之起始時間點算起，計算到某一特定事件發生的時間點為止，通常稱為事件時間或存活時間。在我們週圍，事件時間的資料常出現在不同領域中，包括：

　　(1) 公共衛生中的死亡率。

　　(2) 生物醫學領域：競爭風險、參數模型等存活分析。

　　(3) 流行病學中的生命量表。

　　(4) 商業領域：客戶關係管理、公司企業的存活時間。市場研究之消費者對特定商品購買時間，客戶忠誠度的時間。或則商業上客戶資料管理、行銷、企業倒閉、員工離職。

　　(5) 金融領域：個人消費性貸款、法人金融預警分析等。

　　(6) 保險統計學及人口統計學中的生命統計資料。

　　(7) 社會學中的事件歷史分析，研究結婚時間到離婚時間，到再婚時間，人口居住時間與流動時間。

　　(8) 法學研究：犯罪嫌疑人從犯罪時間到被捕時間，犯罪嫌疑人從被捕時間到起訴時間，從起訴時間到定罪時間，從假釋時間到再犯時間等。

　　(9) 工業領域：可靠度分析、工業製成、產品cycle。

　　(10) 經濟研究：失業，從就業時間到失業時間，到再就業時間等。

　　(11) 教育領域：老師離職、學生休退學/ 吸毒等。

　　3. 流行病學工具 (Tools for epidemiologists)：

　　比例標準化、病例控制、已配適病例控制、Mantel– Haenszel，藥理學、ROC分析、 ICD-9-CM(icd9 指令)...。

　　大部分的醫學統計學課程都開在公共衛生學校、醫學院、林業、農業、商業、應用統計的學院是常見的課程，甚至某些美國的大學會為醫學統計學設立獨立學院。

　　迄今，由於電腦與統計的日新月異，使得生物醫學統計已延伸至以下研究領域：公共衛生、流行病學、營養學和環境健康、基因組學、人口遺傳學、醫學、生態、生物鑒定、農業、商業、社會科學...。

　　最後，特感謝全傑科技公司(http://www.softhome.com.tw)，贊助STATA軟體，晚學才有機會撰寫Stata一系列的書，以嘉惠學習者。

張紹勳

敬上

　　隨著21世紀生物科技資訊時代的來臨，搭配STaTa是地表最強的統計軟體。使得生物統計在醫學上已扮演著舉足輕重的角色。生物統計學（biometry, biometrics, biostatistics），綜合其意，是指將統計學或數學上的方法應用於生物、醫學、農學、商業，而其對於流行病學及臨床試驗方面，具有相當高的價值。

　　醫學統計學係採用統計學、運籌學、經濟、數學等領域之定量方法。對臨床試驗的設計和分析就是醫學統計學在醫學裡最明顯的應用。生物醫學統計分析，依使用者及研究目的，大致分為臨床與實驗室資料分析、問卷資料分析、流行病學資料分...

Chapter 01　最小平方法(OLS) vs. 類別(Categorical) 資料分析
　1-1　Stata是地表最強大之統計軟體
　　1-1-1　Stata統計功能
　　1-1-2　類別資料之列聯表，Stata對應的指令
　　1-1-3　Stata流行病(epidemiologists)之選擇表對應的指令
　1-2　醫學實驗設計種類、重要性
　　1-2-1　流行病學的研究法：實驗性vs.觀察性
　　1-2-2　統計與實驗設計功能之對應關係
　　1-2-3　OLS迴歸模型之重點整理
　　1-2-4　單變量vs.多變量統計
　1-3　二個類別變數之分析
　　1-3-1　類別變數之適用條件
　　1-3-2　卡方檢定：關聯性分析
　　1-3-2a　卡方檢定之介紹
　　1-3-2b　卡方檢定之Stata實作
　　1-3-3　勝算比(OR)、ROC曲線、敏感度/ 特異性：logistic迴歸
　　1-3-3a　Odds ratio之意義
　　1-3-3b　Odds ratio之STATA實作
　　1-3-3c　二元依變數之模型：邏輯斯迴歸之實例
　　1-3-3d　ROC曲線面積、敏感度/ 特異性
　1-4　流行病之類別資料統計表( 同質性檢定)
　　1-4-1　二發生率(Incidence-rate ratio)之列聯表(ir and iri指令)
　　1-4-2　世代研究風險比(Cohort study risk-ratio)之列聯表(cs、csi指令)
　　1-4-3　病例對照(case-control)列聯表(cc and cci、tabodds、mhodds指令)
　　1-4-4　分群組之失敗率(failure odds by category)列聯表(tabodds指令)
　　1-4-5　配對病例對照研究(matched case-control)(mcc、mcci指令)
　1-5　三向列聯表(Three-Way Contingency Tables)
　　1-5-1　三向列聯表、Mantel-Haenszel同質性檢定(tab3way、cc指令)
　1-6　類別依變數之三種迴歸，誰誤差小就誰優
　　1-6-1　類別依變數之三種迴歸，誰優？(reg、logit、probit指令)
　1-7　對數線性模型(Log linear Models)之列聯表(ipf、「glm ..., fam(pois) link(log)」指令)
　1-8　Nominal依變數：Multinomial Logistic迴歸之多項選擇(mlogit、mlogtest、test、prchange、listcoef指令)
　　1-8-1　Multinomial Logistic迴歸之解說
　　1-8-2　Multinomial Logistic迴歸之實作
　1-9　配對資料(Matched Pairs)模型：Conditional logistic迴歸(先「clogit, group( 配對) or」指令、再tabulate指令)
　1-10　Logit迴歸之練習題

Chapter 02　(半參數)Cox存活分析：臨床研究最重要統計法
　2-1　存活分析(survival analysis)介紹
　　2-1-1　存活分析之定義
　　2-1-2　為何存活分析是臨床研究最重要的統計法？
　　2-1-3　存活分析之三種研究目標
　　2-1-4　存活分析之研究議題
　　2-1-5　設限資料(censored data)
　　2-1-6　存活時間T之機率函數
　　2-1-7　Cox存活分析vs. Logit模型／ probit模型的差異
　2-2　Stata存活分析/ 繪圖表之對應指令、新增統計功能
　2-3　存活分析範例：除草有助幼苗存活率嗎？
　　2-3-1　生命表(life table)
　　2-3-2　存活分析範例[依序(estat phtest、sts graph、ltable或sts list、stci、stmh、stcox指令)]
　2-4　Cox比例危險模型(proportional hazards model)(stcox 指令)
　　2-4-1　f(t)機率密度函數、S(t)存活函數、h(t)危險函數、H(t)累積危險函數
　　2-4-2　Cox比例危險模型之迴歸式解說
　　2-4-3　危險函數的估計(hazard function)
　　2-4-4　Cox比例危險模型之配適度檢定
　　2-4-5　Cox模型之相對風險(relative risk, RR)
　2-5　Kaplan-Meier存活模型
　　2-5-1　Kaplan-Meier估計法(product-limit Estimate)
　　2-5-2　存活分析法：Kaplan-Meier vs.韋伯分布(參數存活模型)
　　2-5-3　Kaplan-Meier存活函數(依序sts graph、ltable或sts list、stci、stmh、stcox指令)
　　2-5-4　存活分析之檢定法：Cox比例危險模型(stcox)指令
　2-6　脆弱性之Cox模型(Cox regression with shared frailty)
　　2-6-1　脆弱性之Cox模型：「stcox, shared( 脆弱變數)」指令

Chapter 03　參數存活分析(偏態之依變數有6種分布可搭2種脆弱模型)
　3-1　參數存活分析(parametric survival analysis)有六種模型
　　3-1-1a　可靠度之品質管理(韋伯分布常搭配accelerated failure-time)
　　3-1-1b　Cox比例危險模型(PHM)及加速失敗時間模型(accelerated failure time, AFT)
　　3-1-2　參數存活分析之介紹(streg指令)
　　3-1-3　6種參數存活模型：韋伯及對數分布尚可搭2種脆弱模型(streg)
　3-2　連續隨機變數(存活時間T)的6種機率密度函數(PDF)
　　3-2-1　機率密度函數(probability density function)
　　3-2-2　Weibull分布(非常態分布、右偏態)：存活分析最重要分布
　　3-2-3　指數(Exponential) 分布：可靠度模型之失效時間的機率分布
　　3-2-4　Gompertz分布：偏態分布
　　3-2-5　對數邏輯分布(Log-logistic)：偏態分布
　　3-2-6　對數常態(Log-normal)分布：偏態分布
　　3-2-7　廣義(generalized)gamma分布
　3-3　存活時間機率函數(連續型態vs.離散型態)
　　3-3-1　連續型態之存活時間機率函數
　　3-3-2　離散型態之存活時間機率函數
　3-4　帶偏態之依變數：參數存活分析(streg指令)
　　3-4-1　脆弱性(frailty) 模型
　　3-4-2　加速失敗時間(Accelerated Failure Time)模型
　　3-4-3　配對後Weibull存活模型搭配accelerated failure time：發電機壽命(streg指令)
　　3-4-4　每位病人發生多重失敗事件(multiple failures)之Weibull存活模型(streg指令)
　　3-4-5　五種參數模型(廣義Gamma、韋伯...)，誰優？驗證治癌新藥效：(streg、test指令)
　　3-4-6　Weibull存活模型(帶有脆弱性gamma): 癌症死亡之個人因子(streg指令)
　　3-4-7　指數迴歸(搭配accelerated failure-time)：肝癌之個人危險因子(streg指令)

Chapter 04　存活模型之進階
　4-1　風險模型延伸(Extensions of the Proportional Hazards Model)
　4-2　競爭風險迴歸(Competing-risks regression)(stcrreg指令)
　　4-2-1　競爭風險之應用：違約及提前清償行為模型係數估計
　　4-2-2　範例：競爭風險(Competing-risks)迴歸(stcrreg指令)
　4-3　縱貫面調查法：肺癌存活模型(svy: stcox 指令)
　4-4　panel-data參數存活模型[xtstreg , shared(panel變數)指令]
　　4-4-1　追蹤資料(panel-data)
　　4-4-2　追蹤資料(panel-data) 存活分析[xtstreg, shared (panel 變數) 指令]
　4-5　多層次(multilevel)參數存活模型(mestreg指令)
　　4-5-1　Multilevel存活模型
　　4-5-2　多層次參數存活模型(mestreg...||分層變數)

Chapter 05　最小平方法(OLS)迴歸vs. Logistic迴歸
　5-1　了解各類型迴歸分析
　　5-1-1　各類型迴歸之適用情境
　　5-1-2　線性迴歸之基本概念
　5-2　最小平方法(OLS) 迴歸7個假定的診斷及補救法
　5-3　Binary依變數：Linear Probability, Probit及Logistic迴歸
　　5-3-1　Logistic迴歸介紹
　　5-3-2　Logistic指令的事後檢定
　　5-3-3　Logistic範例：年齡與罹患冠心病(CHD)關係
　5-4　Binary依變數(失業否預測)：OLS,Probit及Logistic迴歸三者比較

Chapter 06　流行病學統計法：ROC曲線分析
　6-1　流行病學(Epidemiology)
　　6-1-1　流行病學之研究法：觀察法及實驗法
　　6-1-2a　觀察法：描述性vs.分析性研究
　　6-1-2b　觀察法：前瞻性vs.回溯性研究；縱貫面vs.橫斷面研究
　　6-1-3　實驗法
　　6-1-4　Stata流行病(epidemiologists)之選擇表對應的指令
　　6-1-5　流行病學之ROC法的應用領域
　　6-1-6　臨床試驗常用術語解釋
　　6-1-7　頻率(frequency)的指標：生命統計測量值
　6-2　Receiver operating characteristic(ROC)分析：判別檢驗工具的準確性
　　6-2-1　流行病統計法：ROC緣由
　　6-2-2　ROC曲線原理：2×2混淆矩陣
　　6-2-3a　Type I誤差α及Type II誤差β：ROC圖切斷點的由來
　　6-2-3b　評估不同篩檢工具之分類準確性(accuracy)：ROC圖
　　6-2-4　篩檢工具的績效(performance)：同一篩檢工具不同檢驗值切斷點的選擇
　　6-2-5　ROC法之分析步驟
　　6-2-6　參數的ROC
　6-3　ROC分析之Stata範例
　　6-3-1　如何提升ROC研究設計之品質
　　6-3-2a　二個Logistic迴歸誰優？(logit、lroc、roccomp指令)
　　6-3-2b　ROC繪圖法：三個檢驗工具之準確度，誰優？(roccomp、rocgold指令)
　　6-3-3　Parametric ROC models：風險評級最佳斷點？(rocfit指令)
　　6-3-4　Nonparametric ROC模型之風險評級最佳斷點(roctab指令)

Chapter 01　最小平方法(OLS) vs. 類別(Categorical) 資料分析
　1-1　Stata是地表最強大之統計軟體
　　1-1-1　Stata統計功能
　　1-1-2　類別資料之列聯表，Stata對應的指令
　　1-1-3　Stata流行病(epidemiologists)之選擇表對應的指令
　1-2　醫學實驗設計種類、重要性
　　1-2-1　流行病學的研究法：實驗性vs.觀察性
　　1-2-2　統計與實驗設計功能之對應關係
　　1-2-3　OLS迴歸模型之重點整理
　　1-2-4　單變量vs.多變量統計
　1-3　二個類別變數之分析
　　1-3-1　類別變數之適用條件
　　1-3-2　卡方檢定：關聯性...