腸道細菌與新冠病毒面面觀

腸道菌群影響新冠疫苗的效果
我們已知，腸道微生物群在調節宿主免疫反應中起著關鍵作用。 香港中文大學在英國《腸道》（Gut）期刊發表一項研究，觀察了接受滅活疫苗科興（CoronaVac）和信使脫氧核糖核酸（messenger RNA）疫苗BNT的成人腸道菌叢組成，與免疫反應和不良事件的關係。
他們在基線（第一劑疫苗後三天內）和第二劑疫苗施打後一個月，收集一百三十八名新冠肺炎疫苗接種者（三十七名科興和一百零一名 BNT）的糞便樣本，進行了比較研究，結果發現：
•證明基線腸道微生物群組成，可預測對疫苗的免疫反應與疫苗相關的不良事件。
•在滅活疫苗高反應者中，青春型雙歧桿菌（Bifidobacterium adolescentis）等腸菌以及菌群碳水化合物代謝相關通路的富集，與較高的抗體水準相關。顯然這類細菌或能作為一種佐劑，用來克服滅活疫苗的免疫力減弱和衰退。
•具有鞭毛和菌毛的直腸優桿菌（Eubacterium rectale）和糞桿菌（Roseburia faecis）的相對豐度較高，這與對BNT 疫苗的較高抗體反應有關。
•兩種疫苗接種後與不良事件較少相關的集群，在其基線腸道微生物組裡，具有較高豐度的體普雷沃氏菌（Prevotella copri）和兩種巨型單胞菌（Megamonas funiformis和M. hypermegale ），表明它們可能在宿主免疫反應中都發揮了抗炎作用。
•身體質量指數(BMI)會影響腸道有益菌對滅活疫苗免疫反應的作用，也就是說BMI與中和抗體反應呈負相關。
這項研究提示了：若以微生物群為目標的幹預措施，不僅可以優化對新冠疫苗的免疫反應，還能最大限度地減少與疫苗相關的副作用，並增強了保護的持久性。

新冠肺炎患者的胃腸道特徵
我們雖已知新冠病毒可以感染胃腸道組織，但關於腸道細菌對病毒的易感性和感染程度的作用卻少有所悉。香港中文大學在美國《腸胃病學》（Gastroenterology）月刊上發表的論文，即揭示了新冠肺炎患者住院期間的腸道菌群特徵，及其與疾病程度和糞便病毒載量的關聯性。
他們對照比較了十五名確診感染並住院的新冠肺炎患者，以及六名社區感染性肺炎住院患者和十五名健康人。研究結果發現：
•新冠肺炎患者在入院時和住院期間的糞便微生物群均有明顯變化，主要表現為條件致病菌增多，有益共生菌減少。
•糞便微生物群的改變和糞便中新冠病毒的含量，與新冠肺炎的嚴重程度有關。
•疾病程度與基線時（即入院後第一次糞便採集之日）的糞芽孢菌屬（Coprobacillus）、多枝梭菌（Clostridium ramosum）、哈氏梭菌（Clostridium hathewayi）豐度正相關，而和另支菌屬（Alistipes onderdonkii）、柔嫩梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）等負相關。
•發現在致病菌中，哈氏梭菌的基線豐度越高，病情越重；而帶有能下調結腸血管緊張素轉換酶 2 （ACE2）表達的多形擬桿菌（ Bacteroides thetaiotaomicron）等幾種擬桿菌與糞便病毒含量呈負相關。
•即使在清除了新冠病毒和呼吸道症狀緩解後，耗竭的有益共生菌和腸道菌群失調仍然存在。
上述即表明，個體的腸道微生物組結構或會影響宿主對病毒感染的敏感性和反應，也許改變腸道菌群的策略，就能降低疾病的嚴重程度，而有利於治療。

新冠病毒對消化道患者的影響
廣東中山大學在《刺肋針腸胃病學與肝臟學》（Lancet Gastroenterology & Hepatology）期刊上撰寫了篇綜述文章，探討新冠病毒感染對消化道患者的影響。他們通過分析已經發表的病例相關論文後指出：
•屍檢研究對於幫助瞭解新冠肺炎在消化系統中的作用至關重要。
•新冠肺炎對已患有消化系統疾病者的管理具有重要意義。合併症的存在和數量與病人較差的臨床結果相關，其中高血壓、糖尿病和冠心病是最常見的合併症。
•B型肝炎易導致新冠重症，在重症病例中，肝損傷比在輕度病例中更為普遍；新冠感染應該列入肝移植供體篩查。
•新冠肺炎和癌症的患者，發生嚴重事件的風險更高。基於患者情況推遲化療，擇期手術，實施嚴密的監測和治療方案，實屬必要。
•炎症性腸病（IBD）患者可能有較高的感染風險，建議慎用免疫抑制藥物，延緩手術及內視鏡檢查，並在手術前進行新冠感染檢測。
該評論揭示了新冠病毒感染對消化道的影響，儘管尚未明確，但是具有消化道基礎疾病的患者，可能更易於感染新冠病毒，而且具有較高的重症風險。

新冠病毒能在腸道停留較長時間
因新冠肺炎表現出呼吸道、全身和胃腸道症狀，病毒會在肺和腸組織中複製，或在呼吸道和糞便樣本檢測到新冠病毒脫氧核糖核酸 （SARS-CoV-2 RNA），並不足為奇！
美國斯坦福大學研究了一百一十三名輕度至中度新冠肺炎患者即發現了：
•大約泰半的新冠肺炎患者，在確診後一週內排出糞便新冠病毒核糖核酸。
•在感染四個月後，所有受試者的呼吸道病毒都已被清除，但有12.7%的人糞便核糖核酸仍呈現陽性。
•有3.8%受試者的糞便核糖核酸陽性，可持續到診斷後七個月，這部份的人會表現出持續性的胃腸道症狀。
•胃腸道症狀（如腹痛、噁心、嘔吐）與糞便排出的新冠病毒核糖核酸有關。
•新冠病毒核糖核酸可能感染胃腸道組織。
新冠病毒核糖核酸在胃腸道中的存在，與患者健康具有額外的相關性。在胃腸道組織中長期滯留的病毒，也可能對迄今仍然神秘的「新冠肺炎綜合症的急性後遺症」 (Post-Acute Sequelae of SARS CoV-2 Syndrome，簡稱 PACS) 或「長新冠病毒病」（Long COVID）現象產生影響和發揮作用。
職是之故，從新冠肺炎的急性感染和長期後遺症的角度來看，瞭解胃腸道是否被感染，以及該組織中感染的動態是格外重要的。

胃腸道急性後新冠肺炎綜合症
在部份新冠肺炎恢復期個體中，被稱為「長新冠病毒病」（Long COVID）或「急性後新冠肺炎綜合症」（PACS）的長期後遺症，今已越來越多地被報導，其表現堪稱是全身性的，而臨床最常見的症狀就是嚴重疲勞了。國際醫學權威雜誌《刺胳針》（The Lancet）即稱，新冠長期症狀是現代醫學的頭號挑戰！
哈佛大學醫學院的神經科學家 Michael VanElzakker 表示：「病毒在身體內持續存在，並可能觸發免疫系統異常行為，或會導致長期新冠。」
哥倫比亞大學醫學中心有項由一千七百八十三名新冠病毒感染倖存者組成的前瞻性研究就表明，在七百四十九名響應者的調查問卷中，二百二十名患者（29%）在六個月時自我報告了胃腸道症狀，包括腹瀉佔了10%、便秘佔11%、腹痛佔 9%、噁心和╱或嘔吐佔 7%以及胃灼熱 佔16%。
而《自然評論：腸胃病學和肝臟病學》 (Nature Reviews ：Gastroenterology & Hepatology)期刊登了篇紐約州西奈山伊坎醫學院的研究指出，急性後新冠肺炎綜合症的發病機制包括：病毒抗原在胃腸道中的滯留、細胞因數水準增加、腸道菌群失調、胃腸道黏膜與血液的免疫細胞異常活化，以及自身免疫反應。
今天隨著新冠病毒感染者的不斷增加，新冠患者的長期後遺症問題也日益引起了關注！只是吾人對胃腸道急性後新冠肺炎綜合症的頻率尚未完全瞭解，而且也還沒找到將病毒持久性與其聯繫起來的確鑿證據。

新冠病毒或能經由糞口傳播
吾人知道，通常病毒是可隨著病患的糞便排出至環境中的。所謂的「糞口傳播」，並非去吃屎而是指經由進食受污染的水或食物而遭受到感染。
儘管根據現有臨床證據，糞口傳播似乎並不是新冠肺炎傳染的主要方式，但綜觀下列一些研究報告，新冠病毒確實是有糞口傳播的可能！
• 有項統合分析結果顯示，48.1%的新冠病毒感染者的糞便樣本中，可檢測到新冠病毒的脫氧核糖核酸（RNA）。
•新冠病毒在人體腸道器官中複製旺盛，反轉錄聚合酶連鎖反應（RT-PCR）的Ct值（Cycle threshold value）提示了：消化道病毒載量比呼吸道高且持續時間長。
•新冠肺炎患者的糞便或肛門╱直腸拭子中存在病毒核糖核酸，即使在呼吸道樣本病毒檢測呈陰性後，仍有 23% 的患者糞便呈陽性。
•一項對人十二指腸小腸的研究發現，新冠病毒主要從頂端釋放到管腔中，這表明病毒可能會在新冠肺炎患者的糞便中脫落和積聚。
•新冠病毒可以在糞便中存活長達一到兩天，也能在氣溶膠中保持存活數小時，顯然是有機會通過糞口途徑傳播的，尤其在服用質子泵抑製劑（PPI）等藥物後胃酸度降低的個體中。
•有部份新冠肺炎患者會出現胃腸道症狀，糞便標本中也驗出病毒核糖核酸，意味病毒除引起呼吸道疾病，還可造成腸道感染，表明人體腸道或是新冠病毒的傳播途徑之一。
基於上述，新冠肺炎病毒的糞口傳播之論遲早會被認同的，屆時肛門拭子檢測也將成為臨床診療的一種正式手段了。

新冠肺炎與肥胖症
眾所周知，肥胖與許多疾病的發生相關，典型的疾病與肥胖共存關係，即展現在包括糖尿病、高血壓和高血脂等的代謝綜合症上。如今，肥胖還是增加新冠肺炎重症的主要獨立風險因素呢！
在新冠肺炎大流行的早期，肥胖即被觀察到總是與疾病的嚴重程度呈正相關。血管緊張素轉化酶2（ACE2）在脂肪組織的表現，並不遜於腸道等上皮組織，新冠病毒感染會破壞脂肪細胞，脂肪酸的釋出輾轉到肺部後形成膜結構，造成了呼吸系統功能障礙，致而加重病情。
光看下列舉的研究數據，即知肥胖與新冠病毒雙方關係匪淺，不容小覷了！
•美國研究加護病房的二百六十五名新冠患者，發現年齡和身體質量指數（BMI）之間存在顯著的負相關，住院的年輕個體更可能是肥胖人士，性別且無差異。
•紐約大學的發文指出，BMI>35的六十歲以下嚴重肥胖的患者，感染新冠病毒入住加護病房的可能性，至少是健康BMI值患者的兩倍；BMI>40患者的死亡率，則是非肥胖感染者的三倍。
•法國對一百二十四例新冠患者的研究，幾乎一半是肥胖或嚴重肥胖的人。在接受插管治療的八十五名患者中，近90%身體質量指數超過35 ，而BMI≥35與需要呼吸器的風險增加了6.36倍相關。
•中國大陸研究三百八十三名新冠患者發現，超重及肥胖分別與嚴重肺炎風險增加86%及142%關聯。
•英國研究指出，與身體質量指數正常的人相比，指數在30~35之間者，因新冠死亡的風險高40%，而超過40的人風險則高90%。
•德國與哈佛大學合作的研究指出，在二十四例華盛頓地區新冠重症患者中，超重和肥胖的有二十位。在肥胖患者中，有高達85％的需要用呼吸器，最終有62％死亡。

新冠肺炎與肝病
一些與嚴重新冠肺炎始終相關的常見風險因素，稍早已得到充分確立，包括年齡增長、合併症的負擔（例如高血壓、心臟病、糖尿病和惡性腫瘤）等。惟肝病是否也摻上了一腳呢？現也有了答案，那即：轉氨酶升高、急性肝損傷、酒精性肝炎和肝硬化等肝臟表現，同樣與新冠肺炎的嚴重程度及結局有關聯。
在健康的肝臟中，血管緊張素轉化酶2（ACE2 ）的基因表現水準，在膽管細胞中最高，其次是肝竇內皮細胞和肝細胞。新冠病毒可通過兩種途徑導致肝炎：一是病毒直接經由膽管細胞上豐富的ACE2受體侵犯肝臟，二是新冠病毒感染引起的免疫系統失調。
雖新冠肺炎對肝臟確切的影響仍不清楚，但肝臟生化異常在患者中很頻見，發生在大約15~65%感染者中。其通常以血清丙氨酸氨基轉移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基轉移酶 (AST) 輕度升高（正常上限的 1~2 倍）為特徵，估計分別佔有 29~39% 和 38~63% 的患者。
血清肝酶升高是由直接肝損傷引起的，它與新冠患者不良後果相關，包括休克、使用呼吸器和入住重症加護病房等。特別是血清丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶升高超過正常上限的五倍，明顯與死亡風險增加有關。
而近來所謂的「不明病因兒童肝炎」流行事件，感染者主要為10歲以下兒童，症狀包括噁心、黃疸、腹瀉、嘔吐和腹痛等，現已被排除與典型的各種肝炎病毒相關。以色列學者們在《兒科胃腸病學與營養雜誌》（Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition）發表的研究即指出，不明病因兒童肝炎更可能是由新冠病毒感染所導致，一般咸認的腺病毒並不是罪魁禍首，這種情況乃應是「長新冠病毒病」（Long COVID）的結果。

腸道菌群是新冠肺炎的調節器
英國《分子醫學趨勢》（Trends in Molecular Medicine）月刊上有篇美國哈佛等幾所頂尖大學教授署名的文章，他們認為在新冠肺炎的背景下研究腸道微生物組（Microbiome），可以加深世人理解當前的大流行，有利於未來應對，並促進大家對微生物組作為宿主免疫的基本組成部分和調節器的基本認識。
這些學者首先統合了兩年多來將腸道微生物組與新冠病毒聯繫起來的研究，並簡要評估一下腸道微生物組與宿主生理學之間的關聯，然後探討了腸道微生物組如何成為新冠肺炎風險的驅動因素，以及染病的不同結果。
茲將最後的總結列舉如下：
•不同新冠病毒感染及新冠肺炎患者的結局，表現出較大的個體差異。
•腸道菌群組成和功能與多種新冠肺炎嚴重結果的重要風險因素相關，包括宿主體內的炎症狀態、年齡和性別等。
•腸道菌群可通過調節宿主的炎症狀態及內分泌功能，從而改變了新冠病毒感染的易感性。
•腸道菌群可藉誘導抗炎或抑炎細胞因數，或透過細菌產物例如脂多糖（Lipopolysaccharide，簡稱LPS）*等的進入血液循環，影響感染後的炎症反應。
•染病結果的顯著差異表明，個體宿主或人群的社會人口學或生物學因素可能會改變新冠病毒感染的過程。

腸壁與兒童多系統炎症綜合症
兒童多系統炎症綜合症 (Multisystem inflammatory syndrome in children，簡稱MIS-C) 是新冠肺炎的嚴重併發症，偶爾也會在成人中發生，其定義即高燒、全身炎症和多器官受累。患兒中最常見的即胃腸道症狀，需要在染病後數周至數月住院治療。兒童多系統炎症綜合症的特點就是：病人出現誇張的先天和後天免疫反應！
美國《重症監護探索》（Critical Care Explorations）期刊有篇研究指出，兒童多系統炎症綜合症可能是因腸道屏障中的解連蛋白（Zonulin）*依賴性破壞，腸道屏障完整性受損，使得殘留的新冠病毒顆粒進入循環系統，致而引起的過度炎症風暴。
文中提到拉瑞唑肽（Larazotide ）是一種經過廣泛研究的口服藥物，具有出色的安全性，可抑制解連蛋白的作用，從而恢復緊密連接，改善黏膜屏障功能。若作為輔助療法可更快地緩解胃腸道症狀，並清除血液中的新冠病毒刺突（Spike）抗原。
另有文獻報導，與患有急性新冠肺炎的兒童以及血清陽性兒童或對照組相比，兒童多系統炎症綜合症患者的血清脂多醣(Lipopolysaccharide，簡稱LPS) 升高 。同樣，與血清陽性個體相比，患有急性新冠肺炎的兒童血清脂多糖水準更高，而與對照組相比，血清陽性個體的血清脂多糖水準更高。這都表明了：由於腸道通透性增強而進入循環的脂多糖數量，與冠狀病毒的嚴重程度相關。

腸道菌群影響新冠疫苗的效果
我們已知，腸道微生物群在調節宿主免疫反應中起著關鍵作用。 香港中文大學在英國《腸道》（Gut）期刊發表一項研究，觀察了接受滅活疫苗科興（CoronaVac）和信使脫氧核糖核酸（messenger RNA）疫苗BNT的成人腸道菌叢組成，與免疫反應和不良事件的關係。
他們在基線（第一劑疫苗後三天內）和第二劑疫苗施打後一個月，收集一百三十八名新冠肺炎疫苗接種者（三十七名科興和一百零一名 BNT）的糞便樣本，進行了比較研究，結果發現：
•證明基線腸道微生物群組成，可預測對疫苗的免疫反應與疫苗相關的不良事件。...

【自序】
飄浮的病毒，「疫」動的人心
在本世紀短短二十年中相繼出現的「嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒」（SARS-CoV，2003年）、「中東呼吸綜合症冠狀病毒」（MERS-CoV，2012年）和「嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2」（SARS-CoV-2，2019年），乃是目前已知的三種人類高致病性冠狀病毒。
由SARS-CoV-2引起的新型冠狀病毒疾病（Corona Virus Disease, 簡稱COVID-19），2019年12月最早現蹤於中國大陸武漢。迄今為止，新冠病毒疾病已在全球累計逾六億七百萬名確診個 案，其中超過六百五十萬人死亡，目前數字每天 仍在持續增加中。
SARS-CoV-2非但不像SARS-CoV和MERS-CoV那樣不戀棧人類，很快就遠颺而去，甚至這兩年多來還變本加厲在全球到處耀武揚威！原因顯然是與病毒本身具有較高的突變率和無症狀的傳播率有關。
另外，由於吾人全身存在一扇病毒進入的大門--血管緊張素轉換酶 2 (ACE2) 受體，所以不光是肺部，幾乎任何組織器官都有可能受到破壞或影響，這或也是SARS-CoV-2不易被遏止的因素吧！
在可預見的未來，與 COVID-19 和 SARS-CoV-2 相關的疾病，勢必會成為我們日常生活的一部份，故除了疫苗研製外，還需要開發出新的治療方法，來應對這個難纏的病魔！
本書彙整了這兩年的中外科研文獻，從不同的面向來介紹腸道細菌與新冠病毒雙方的關係，旨在強調筆者一貫宣導的「腸治久安」之道理也。吾人深信靶向腸道細菌，多少也可找出幾帖輔助療方來才對！
這本書最後所著墨的「新冠肺炎的共病症療法」，乃是因筆者對自然醫學和微生態學的偏愛，欲藉此分享讀者並提供參處而已，尚祈指正。是為序。

【自序】
飄浮的病毒，「疫」動的人心
在本世紀短短二十年中相繼出現的「嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒」（SARS-CoV，2003年）、「中東呼吸綜合症冠狀病毒」（MERS-CoV，2012年）和「嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2」（SARS-CoV-2，2019年），乃是目前已知的三種人類高致病性冠狀病毒。
由SARS-CoV-2引起的新型冠狀病毒疾病（Corona Virus Disease, 簡稱COVID-19），2019年12月最早現蹤於中國大陸武漢。迄今為止，新冠病毒疾病已在全球累計逾六億七百萬名確診個 案，其中超過六百五十萬人死亡，目前數字每天 仍在持續增加中。
SARS-CoV-2非但不...

目錄

第一篇 看不到終點的新冠疫情
新型冠狀病毒素描
新冠肺炎應對做法
新冠肺炎與血管緊張素轉化酶2
腸菌與疫苗
腸道菌群影響新冠疫苗的效果
天生對新冠病毒免疫的人群
看不到盡頭的新冠疫情
新冠肺炎大流行的省思
極短篇 新冠病毒會影響母乳的成分

第二篇 烽火遍地起的新冠肺炎
新冠肺炎與腸道細菌
新冠肺炎患者的胃腸道特徵
新冠病毒對消化道患者的影響
新冠病毒能在腸道停留較長時間
胃腸道急性後新冠肺炎綜合症
新冠病毒或能經由糞口傳播
新冠肺炎與肥胖症
新冠肺炎與肝病
新冠肺炎與炎症性腸病
新冠肺炎患者的腸道真菌變化
極短篇 新冠臨床表現男女有所區別

第三篇 無「疫」不與的腸道微生物
腸道細菌影響新冠肺炎
腸道菌群是新冠肺炎的調節器
腸菌功能改變與新冠重症相關聯
胃腸道症狀能減緩新冠肺炎病情
腸道菌群與新冠長期後遺症關係
新冠後遺症持續存在的菌群失調
腸壁與兒童多系统炎症綜合症（MIS-C）
腸菌與新冠的併發症及死亡相關
腸道菌群在重症新冠肺炎的角色
腸菌與新冠感染的臨床結局有關
極短篇 丁酸是抵抗新冠肺炎的幫手

第四篇 能派上用場的另類佐劑
腸道菌群治療新冠肺炎的潛力
微生態療法可輔助防治新冠肺炎
益生菌輔助治療新冠肺炎的效應
益生菌對上新冠肺炎
合生製劑能幫忙對抗新冠病毒
腸菌能產生類抗新冠病毒的藥物
腸道細菌代謝產物可抗新冠肺炎

第五篇 智慧的飲食吃出免疫力
食物不至於傳播新冠肺炎
以菌群為出發點的新冠期膳食
新冠疫情流行期間的飲食建議
西式飲食不利於抵抗新冠肺炎
生酮飲食或有助於治療新冠肺炎
神奇藥物伊維菌素
吃出免疫力的關鍵在腸道細菌

第六篇 新冠肺炎的共病症療法
讓人猝死的心臟病
血脂異常的高血脂
並非單純疾病的高血壓
凌遲健康的糖尿病
人人不愛的肥胖症
無法逆轉的肺氣腫
隨時發作的哮喘病
無感的腸道滲漏綜合症
愛鬧彆扭的腸躁症
或少口福的消化性潰瘍
不好搞定的炎症性腸病
肝包油的脂肪肝
喪失功能的淨化器官
腦細胞打結的痴呆症

《附錄》
更多了解COVID-19（摘自「世界衛生組織」網站）

目錄

第一篇 看不到終點的新冠疫情
新型冠狀病毒素描
新冠肺炎應對做法
新冠肺炎與血管緊張素轉化酶2
腸菌與疫苗
腸道菌群影響新冠疫苗的效果
天生對新冠病毒免疫的人群
看不到盡頭的新冠疫情
新冠肺炎大流行的省思
極短篇 新冠病毒會影響母乳的成分

第二篇 烽火遍地起的新冠肺炎
新冠肺炎與腸道細菌
新冠肺炎患者的胃腸道特徵
新冠病毒對消化道患者的影響
新冠病毒能在腸道停留較長時間
胃腸道急性後新冠肺炎綜合症
新冠病毒或能經由糞口傳播
新冠肺炎與肥胖症
新冠肺炎與肝病
新冠肺炎與炎症性腸病
新冠肺炎患者的腸道真菌變化
極短篇...