職業性肝癌生物指標評估研究IOSH99-M304

　　造成肝癌發生的原因相當多，包含遺傳因素如自體免疫性肝炎、第二型糖尿病、肝癌家族史；環境因素如吸菸、暴露黃麴毒素、喝酒、B型肝炎與C型肝炎、職業暴露等。台灣則以病毒性肝炎所造成肝癌居多數，台灣約有15-20% B型肝炎帶原者，其中南部的盛行率約略高於北部，B型肝炎為造成肝癌的主要原因。肝癌(含肝血管肉瘤)佔民國97年我國勞工惡性腫瘤死亡率的首位，因此了解職業性肝癌發生的原因與研擬預防對策有其必要性。本研究目的在嘗試建立職業性肝癌生物指標，了解職業性肝癌的致病因子與評估職業暴露肝癌致癌物的高危險群，研究對象包括肝癌病患、鋼鐵業多環芳香烴暴露作業勞工、光電產業無機砷暴露作業勞工。利用微陣列分析法來研究肝癌基因群表現情形，進一步利用定量聚合(酉每)連鎖反應(real-time PCR)來確認基因的表現。由基因表現微陣列分析結果顯示，吸菸暴露所造成的肝癌組織基因表現異常情形，可代表職業性肝癌的次臨床生物指標之候選基因。在感染B型肝炎(HBV)的病人中，吸菸暴露所造成的肝癌組織基因表現上升的有29個，下降的有11個；而在感染C型肝炎(HCV)的病人中，吸菸暴露所造成的肝癌組織基因表現上升的有21個，下降的有28個。其中有三個基因並以real-time PCR證實其表現量，包括AGXT、CYP26A1為HBV中下降的基因，而AKR1C1為HCV中上升的基因。

　　此外在去毒化路徑的real-time PCR結果發現，CYP3A4在非HBV及非HCV的病人中腫瘤組織表現下降，及CYP39A1顯示了在腫瘤組織中顯著低於非腫瘤組織中，這兩個基因亦可當作候選基因。在煉焦工人的職業暴露研究中發現，在工作暴露後，尿液中1-羥基焦腦油(1-hydroxypyrene，1-OHP)、1-奈酚 (1-Naphthol，1-NP) 及9-phenanthrol (9-PHE) 含量顯著高於工作前(p < 0.01)，而2-奈酚 (2-Naphthol，2NP) 則沒有差異，同時1-OHP與1-NP，以及1-OHP與9-PHE皆有正相關，顯示煉焦工人的職業暴露為高暴露於多種類的PAHs。利用微陣列分析煉焦工人職業暴露前後的血球細胞基因表現的差異，發現暴露前後尿中1-OHP含量改變與基因表現量改變的相關性，有26個基因表現與1-OHP有相關，其中7個為正相關，而19個為負相關，而有4個最為顯著，MYO15B、SLC25A34及DAZAP1與1-OHP濃度改變量為正相關，而GIMAP1為負相關。在肝癌組織的微陣列分析及煉焦工人職業暴露的血球細胞的微陣列分析中，同時看到MYO15B表現量的顯著上升，可能可以作為職業暴露肝癌的RNA表現的生物指標，而從血液萃取RNA即能偵測MYO15B的表現量。本研究已證實職業性肝癌去毒化路徑相關的次臨床生物指標的候選基因，包括CYP3A4、CYP39A1、MYO15B，可提供職業性肝癌生物指標檢測之參考。

　　由無機砷暴露作業勞工流行病學研究顯示光電產業製程設備維修人員的尿液中三價砷、五價砷、一甲基砷、二甲基砷、尿中無機砷代謝物總和、頭髮總砷、手指甲總砷、腳趾甲總砷、氧化傷害指標(尿液中8-OHdG)濃度皆顯著高於對照組；且製程設備維修人員工作有6個個人採樣(16.7%)與9個區域採樣點(28.1%)空氣中總砷濃度超過我國法規容許濃度標準，顯示製程設備維修人員為暴露無機砷及其化合物的高危險群。因此有如下建議：(1)建議本會規範光電產業的無機砷及其化合物暴露作業之作業環境測定，需包括製程設備維修時的作業環境測定。(2)建議本會將尿液中無機砷代謝物測定納入勞工健康保護規則以做為無機砷及其化合物暴露作業勞工特殊健檢的實施項目與未來職業性癌症認定的重要參考依據。