推薦文
從基因重新思考健康
黃達夫 / 和信治癌中心醫院院長
現任美國國家衛生研究院院長柯林斯（Francis Collins）在去年出版了《基因救命手冊》這本新書。這是一本很值得大家閱讀的科普書，同時也是一本高中生、大學生通識課必備的遺傳學參考書。
柯林斯教授在1993年受邀主導「人類基因組計畫」，帶領了世界各國二十幾個研究團隊、二千多位科學家協力合作，終於在2000年5月公開發表成果。這個由美國政府出資的研究計畫，解讀了人類約90%的DNA所涵蓋的基因圖譜，這是近百年來生命科學研究史的關鍵時刻。這件史無前例的突破，刺激了相關研究的急速進展。如今又過了十年，儘管當初對於治療遺傳性疾病以及發展個人化醫療的預期，顯然太樂觀了點。但是，不可否認的，這十年中間整個生命科學的研究已經完全改觀，基因相關資訊的累積，持續朝著當初預期的方向推進。
柯林斯教授以說故事的方式，用簡單的言語，讓一般讀者了解遺傳學的新境界。他從他所帶領的研究團隊於1989年9月發現囊腫纖維症（cystic fibrosis）的基因開始，再加上臨床照顧上所做的努力，使得這個疾病的症狀得到有效的控制，終於在2007年讓罹患囊腫纖維症的幼兒從沒有機會長大，變成平均年齡延長到37.4歲。雖然，目前基因治療尚未能徹底改變這些單一基因的缺陷，但現今對於各種基因缺陷所帶來的問題已有更進一步的了解，對於治癒這類疾病已逐漸顯現其可能性。
柯林斯教授在書中詳細報告了，他如何藉由三個提供全部DNA分析服務的公司，去探索自己罹患重大疾病的危險因子。他這樣做的目的有三：第一，他想知道，他對於自己的健康應該把注意的焦點放在哪兒；第二，他想知道，這三個收費不同的公司所測出來的結果是否有差別；第三，他想知道，這些公司所提供的檢查要花多少時間、收費要多少？他發現檢測的方法與價錢雖然不同，結果卻差不多，他從而知曉自己罹患糖尿病、老人退化性黃斑症、青光眼、老人痴呆症及攝護腺癌等的機率。他建議讀者，在現階段可以利用這種個人的基因資訊，來幫忙自己經營自己的健康。
身體的健康，就是人生最大的幸福。雖然目前的科技尚未能去除單一或多個基因的缺陷，但是知道了危險的機率之後，可以利用這些資訊來改變自己的生活習慣，如禁菸、醣類的控制、運動等，來防止疾病的發生。但是，目前只有少數基因檢測可供臨床治療方面的應用，而且其正確性還有待標準化程序的制定。
柯林斯教授於2009年受美國總統歐巴馬聘任為國家衛生研究院的負責人。2011年聯邦政府提供了320億美元的經費，由他主導全美生命科學方面的研究。歐巴馬總統為此書寫推薦文時，讚許柯林斯教授的研究工作，深深改變了人類對於健康與疾病的基本認識。
柯林斯教授是一位才華洋溢的人物，他不只是一位有開創性的遺傳學家，他也是一位鄉村音樂（country music）的作曲家與歌手。他雖然是相信讓證據說話的科學家，卻也是一位非常虔誠的基督徒。也許面對生命的神奇與奧祕，使得人類不得不感到渺小而謙虛。或者如神學家尼布爾（Reinhold Niebuhr）所說：「在是是非非的人世間，真、善、美之存在，是因為信仰。」我一直很想有機會，親自聽聽柯林斯教授如何解釋科學與宗教這看似矛盾的結合。
導讀
個人化醫學的未來
周成功 / 長庚大學生物醫學系教授
「基因」是決定遺傳特徵的基本單位，它儲存了建構生物個體所有的遺傳訊息。就像電腦軟體用「0」與「1」做為機器語言的密碼，在生物世界中，小至細菌，大至人類，都是以A、T、G、C這四個化學鹼基做為密碼，將遺傳訊息儲存在長鏈的DNA分子裡。細胞得透過「轉譯機器」，依照長串A、T、G、C的密碼訊息，製造出特定胺基酸排列順序的蛋白質，來執行複雜的生物功能。當細胞要開始分裂繁殖時，還得把這套密碼忠實的複製一份，分別藏到二個子代細胞。DNA裡的遺傳訊息，就這樣一代一代保存下來。同時帶有這些遺傳訊息的細胞，也在密碼的指引下，熱絡的彰顯出DNA內涵的表徵了！
過去六十年裡，分子生物學家成功掌握了遺傳密碼的「翻譯原則」，另外，對DNA從事「切割 / 連結」技術的成熟，讓我們更可以「任意」改變不同生命形式裡的遺傳內涵。當對個別基因的結構、功能、或甚而調控機制，都已日趨完備時，科學家開始野心勃勃的把目光投射到另一個更大的目標：我們是否可以了解人體「所有基因」的功能，和它們彼此之間互動運作的法則？要達到這個目標，我們首先要知道人「所有基因」遺傳密碼的排列順序。於是「人類基因組計畫」（Human Genome Project）開始浮現檯面。
「人類基因組計畫」從1991年開始，到2003年結束。它將人類擁有大約30億個遺傳密碼的排列順序全部決定出來。這30億個密碼，大約可以讀出2萬多個決定蛋白的段落。換句話說，2萬多種不同的蛋白，在不同時空、不同數量的交互作用下，居然可以產生一個獨立運作的生命個體，這毫無疑問是個「奇蹟」，也使我們對生命的解讀，開啟了一個新的「紀元」。
但是從這30億個遺傳密碼中，我們究竟能參透多少生命的奧祕呢？坦白說，我們像是個才上幼稚園的孩童，剛剛學會了26個英文字母，卻面對的是《莎士比亞全集》。「人類基因組計畫」僅僅告訴了我們這套《莎士比亞全集》裡每一個英文字母的排列順序而已！
其實要解讀人類基因組的訊息，遠較幼童要讀懂《莎士比亞全集》來得更困難。因為生命的運作還有「時空」的面向，而遺傳密碼只是一個「線性」的訊息。從「線性」的訊息轉換成「四維空間」的呈現，需要一套「硬體」的運作。因此「生命」就好像電腦音樂，帶有「樂譜」的軟體，必須透過「硬體」的解讀，才能奏出一首氣勢磅礡的交響樂，而每個人所擁有軟硬體些許的差異，運作過程中都可以呈現出形似、但品味完全不同的風貌！
「人類基因組定序」帶給現代醫學最大的衝擊，就是讓我們體認到「個人醫學」來臨的可能性。因為每個人身上所攜帶的30億個遺傳密碼都不完全一樣，其間的差異大概是千分之4左右。而這大約1,000萬個遺傳密碼的差異叫做「遺傳資訊的多樣性」，它不僅決定了你跟我身高、體重、相貌的不同，它同時還影響每個人的生病型態，像有的人有高血壓、有的人容易氣喘，有的人對盤尼西林過敏……。因此未來醫學研究最重要的一件工作，就是要鑑定出什麼樣的「遺傳資訊多樣性」會影響個人什麼樣的健康狀態。
其實中國人是最早認識到「遺傳資訊的多樣性」會影響個人健康狀態的民族。有人冬天容易感冒，有人夏天怕熱，中醫說是因為每個人「體質」不同。「體質」是什麼？「體質」不就是每個人所獨有的「遺傳資訊的多樣性」嘛！
因此「個人醫學」對我們來說，並不是一個新鮮或是陌生的概念。而它的終極理想，就是每個人出生後可以得到一組獨有的「遺傳資訊的多樣性」的身分證號碼，這組身分證號碼決定了他個人的健康特徵。醫生也就可以針對這組身分證號碼，對他去作疾病診斷、危險因子評估和設計治療處方了！
從「人類基因組定序」到給未來「個人醫學」建立了一個扎實的基礎；而近年來DNA定序技術革命性的突破，使得每個人只要花1,000美元，就能得知自己30億個遺傳密碼的排序，不再是個遙不可及的夢想。「個人醫學」真的從此就讓我們過著健康快樂的日子？答案當然不是那麼樣簡單。未來「個人醫學」最大的挑戰，還是如何找到「遺傳資訊的多樣性」與「體質」之間有意義的關聯性。因資訊變異的數目這麼大，要用多少人的數據，才能得到統計上有意義的相關性？況且有關聯性不代表有因果關係，最後，許多基因的變異在不同的環境中會有不同的影響。譬如說，最近一個大規模的研究，想找出哪些基因的變異與人的身高有關？結果發現至少有141個「遺傳資訊的多樣性」與身高有關，而每一個個別基因對身高的影響都非常小。面對這種不用做、大約也可以猜出結果的研究，難怪會有人質疑用公眾資源來支助這種研究的正當性。
使用基因資訊的不確定性，帶來的另一個挑戰是對社會經濟與倫理的衝擊。譬如說，有一些基因資訊的變異會影響婦女得乳癌的機會，但這種檢查因為受到專利權保護，所以很貴，在美國這樣的檢查要5,000美元。花5,000美元可以告訴你，你擁有的基因是否存在這樣的變異。如果有，表示你比一般正常人得乳癌的機會多了8倍。這裡的問題是花5,000美元買這個資訊是否值得？再者，所謂的8倍，指的是什麼？有些人會依據這個資訊當機立斷割除乳房，但8倍不表示你一定會得病啊！「8倍」本身只是個統計數字而已，背後還有很多其他因素在影響你是否真的會得病。所以，遺傳資訊會不會在「個人醫學」的大帽子下被濫用？如何正確解讀而不誤導使用這些統計數字，也許是未來在推動「個人醫學」所碰到的另一大挑戰。
最後，個人醫學雖然有非常亮麗的前景，但在資本主義社會中，它的運作是否會帶來有限醫療資源的錯置、濫用與分配不公的狀況，值得注意。以賺錢為目的的西方大藥廠不會發展市場規模小的藥物，像針對第三世界或是特殊族群的病症。再不然就是把針對個人用藥的價格無限上綱，像目前治療癌症的標靶藥物就是典型個人醫學的產物。藥效其實非常有限，但要價卻是可以讓病家傾家蕩產的！
另外，個人醫學強調預防勝於治療這個面向，在現代醫療體制中也沒有得到應有的重視。也許將傳統中醫藥對體質的認識，與現代基因資訊的研究結合起來，才是未來真正需要我們共同努力投入的方向。
序
醫學革命已經降臨
電話那頭，一名年輕人淚珠盈眶說道：「我媽媽病危了，她現在昏迷不醒，只怕撐不過今晚。」
羅伯．詹姆斯博士身邊淨是離心機嗡嗡的旋轉聲，學生們則熱烈討論著前一晚實驗室的聚會，於是他走到一個安靜的地方，好與他那心急如焚的姪子繼續這場私人對話。
「布萊德，我很難過。」他說：「你媽媽罹患卵巢癌的這段期間真的很勇敢，努力對抗病魔，有好幾次我們以為大勢已去了，她卻還是奮戰到底。但現在聽起來，她的生命的確已經到了終點。我可以為你們做些什麼嗎？」
「嗯，」他的姪子回答道：「我姊姊跟我都有點擔心，媽媽的癌症是不是遺傳性的，畢竟我外婆那邊的家族裡，有許多女性親戚也都患了乳癌或卵巢癌。你曾提過，也許有一天會發展出一種檢測技術，可以決定我們兩人是否也遺傳了媽媽的高癌症風險。如果真是這樣，現在開始進行追蹤還來得及嗎？」
詹姆斯博士於是向布萊德解釋該如何進行檢測。隔天，詹姆斯博士的實驗室就收到他那病危嫂子的血液樣本，他們小心翼翼，把從樣本抽取出的DNA儲存在冷凍庫裡。雖然他心裡存疑這個樣本會有一天派上用場，但至少他已經盡人事了。
五年後，布萊德的姊姊凱薩琳主動聯絡詹姆斯博士，她在大眾媒體中讀到一些報導，指出遺傳性乳癌及卵巢癌的相關基因已經被發現了。儘管凱薩琳才三十幾歲，每年都會進行乳房X光檢查，但她特別憂心現階段還沒有很好的篩檢方法，可以檢測出卵巢癌的早期徵兆。她的母親當初是在五十二歲時診斷出卵巢癌。凱薩琳每天都在憂心，自己的身體是不是很快就會出現一樣的問題。
詹姆斯博士告訴凱薩琳，近來科學家確實發現了BRCA1和BRCA2兩種抑癌基因，倘若經檢測後，發現她母親的其中一個基因帶有突變，醫師也許可以藉此更精確預測出其他家族成員罹癌的機率。但是凱薩琳擔心，萬一檢測驗出自己屬於癌症高危險群，保險公司可能會因此取消她的醫療保險，便詢問是否可以藉由其他的管道取得這方面的訊息。詹姆斯博士告訴她，鄰近城市就有一家臨床研究中心，願意接受匿名委託檢驗，凱薩琳於是決定進行檢測。她經過遺傳諮詢，分析了知道與不知道自己遺傳資訊的個別風險之後，就請叔叔將母親的DNA樣本送到檢測單位去。這份樣本在詹姆斯博士實驗室的冷凍庫裡，小心保存了好幾年。
幾個星期後，凱薩琳打電話給詹姆斯博士，告訴他DNA檢測結果顯示，她母親的BRCA1基因的確帶有顯著的突變，因此凱薩琳自己也有50%的機率，會遺傳到同樣的基因。倘若她的BRCA1基因確實帶有這樣的突變，那麼她一生中罹患乳癌的機率，大約是80%，罹患卵巢癌的機率則約為50%。凱薩琳很憂慮自己的身體狀況，但更擔心她那六歲大的女兒。
枯等自身的檢驗報告出爐的那兩個星期，凱薩琳感覺起來就像一輩子那麼長。她試著想像，倘若得到陽性結果，那麼該如何是好。是要找外科醫師摘除卵巢嗎？或者甚至考慮像許多檢測出BRCA1和BRCA2突變基因的婦女一樣，先將兩邊乳房切除後，再進行重建手術？她該如何將此事告知女兒？女兒該在什麼年紀接受同樣的檢測？
有些日子裡，她幾乎確信檢驗結果會是陽性的，畢竟人們常提起她長得有多像她媽媽。在其他的日子裡，她則比較樂觀，因為她知道與母親外表性狀的雷同，和她會不會遺傳到這個特殊的基因缺陷，兩者其實並不相干。
決定凱薩琳命運的這一天終於來了，遺傳諮詢師來電邀請她到診所一同討論檢驗結果。凱薩琳坐在諮詢師對面，忐忑不安，隔著桌子看對方打開檔案。諮詢師接著露出笑容說：「凱薩琳，我有個好消息。你並沒有遺傳到你母親的BRCA1突變基因。你罹患乳癌和卵巢癌的機率，沒有比同年齡的其他婦女還高。同樣的，你女兒罹患這些疾病的機率，也與常人無異。」
凱薩琳滿心狂喜，她打電話給詹姆斯博士，一同分享這個好消息。但他們兩個都坦承，仍然很擔心凱薩琳母親家族散布在加拿大和歐洲各地的親戚。同時，凱薩琳的弟弟布萊德已決定不接受檢測。雖然帶有BRCA1和BRCA2突變基因的男性，罹患攝護腺癌、胰臟癌或乳房癌的機率，只比常人還要高了些許，但倘若他們的女兒遺傳到這樣的突變基因，仍有極高的機率會得到乳癌和卵巢癌。他們的近親中，就剩布萊德的小女兒仍讓可能罹患這些遺傳疾病的烏雲籠罩著。
BRCA1/BRCA2基因突變檢測，可說是過去十年來，科學家在遺傳疾病上最重大的突破之一。詹姆斯博士將他的醫師職業生涯，完全投入在分子遺傳學這個領域，結果他自己的家人，就這麼湊巧，受到這項醫學新發現的影響。
然而類似的事情，竟然又接著發生了一次，這次輪到他的岳父佛列德。年近八十歲的佛列德聯絡詹姆斯博士，想討論自己的醫療評估。佛列德注意到雙腳有些微不適，高爾夫球成績也每況愈下，他去找自己最常看的醫師作初步的檢查，醫師將他轉診到神經科去。
佛列德在電話中提到，神經科醫師發現他的雙腳有神經傳導速度下降的現象，於是建議他進行一種罕見遺傳疾病——夏柯．馬利．杜斯氏症的檢驗，這個疾病是依據最初發現此疾病的三位醫師的姓氏來命名的。詹姆斯博士原本對於醫師的建議十分吃驚，因為罹患這種疾病的病患，通常在二、三十歲時就會開始出現雙腿逐漸衰弱的徵兆，因此讓年長的病人做這項檢測，似乎只是在浪費時間跟金錢罷了。儘管如此，詹姆斯博士並沒有對此提出任何異議，因為他並不想干擾岳父的醫療評估。
然而，檢驗結果竟然是陽性，讓詹姆斯博士很驚駭。他針對這個問題作了更多的研究，與專家進行更多的討論後，才逐漸解開心中的謎團。原來在DNA檢驗問世以前，醫界只能針對夏柯．馬利．杜斯氏症進行臨床診斷的研究，於是想當然爾，會出現在教科書及醫學期刊裡的，多是病情較嚴重的個案。如今專家已辨識出這個疾病的相關基因，並得以利用特定的分子檢測技術檢驗出來，於是像佛列德這樣症狀較輕微、相當晚年才開始出現明顯症狀的案例，也逐漸浮上檯面。
這次的診斷為詹姆斯博士的個人生活帶來更大的震撼。造成夏柯．馬利．杜斯氏症的相關基因，是一種顯性基因，也就是說，病患的孩子有50%的機率會遺傳到這個異常基因，並罹患此疾病。因此這個訊息可能在未來會對詹姆斯博士的太太朵恩，以及她的手足，帶來極大的影響。事實上，不需等到未來，在過去和現在，這個家庭已經有人受到影響了。
朵恩的姊姊蘿拉，長久以來腳部和腳踝深受一種被認為是先天性的毛病所苦。醫師認為那是一種畸形足的病狀，但從來無法做出確定的診斷。而蘿拉的問題，如今似乎可以推論是由同樣的遺傳疾病所引起的，雖然她父親在很晚年才出現症狀，她卻很早便發病了。儘管她終於有機會可以得到較正確的診斷結果，蘿拉最後還是決定不要接受檢測，她對醫療系統已然失去了信心，無法相信這個新資訊能帶來什麼改變。多少年來，幾次骨科治療的經驗都讓她十分灰心，這些治療理應幫助她減輕長久以來的不適，但卻成效不彰。儘管蘿拉很尊敬自己的姊夫，也就是詹姆斯博士，但她對整個醫療系統已失去了信任。
至於朵恩本人，雖然她年約五十多歲，身體也沒有出現任何這個疾病的症狀，她仍然對於要不要接受檢測，認真做了考慮。最後她決定欣然接受未知，而不去尋求真正的解答，因為倘若檢測結果呈陽性反應，她無法確定自己的人生觀會受到什麼樣的影響。
儘管詹姆斯博士對妻子這樣的決定感到困惑，但仍然全力支持，畢竟朵恩現在過得既健康又快樂。相反的，他倒是很希望能改變蘿拉的想法，她畢竟受苦了這麼久，難道不想知道病因嗎？
沒有人能置身事外
羅伯．詹姆斯正好具備醫師和遺傳學家這兩種身分，而自己的家族中就面臨了兩個牽涉到基因檢測及罹病風險的案例，這是值得驚訝的巧合嗎？其實不然。
在美國，罕見疾病（或稱孤兒疾病）的定義是，罹病人數少於20萬人的疾病，而根據美國「國家罕見疾病組織」估計，美國至少有6,000種罕見疾病，估計約有2千5百萬人罹患其中一種疾病。倘若將病患的親友也列入考慮，那麼很少人能完全不受這些疾病的波及。就如同詹姆斯博士的情況，許多人的生活受到影響，就是因為他們的家族基因中存在錯誤的序列。
這麼說來，所謂罕見疾病，其實根本並非如此罕見。
事實上，讓我來透露實情。「詹姆斯博士」就是我本人的化名，故事中的其他名字也都是杜撰的，但布萊德和凱薩琳代表的是我的姪子和姪女，佛列德是我的岳父，蘿拉是我的姨子，朵恩是我太太。多年前，我投身遺傳醫學的領域，滿心希望能盡一己之力，幫助探究他人的醫療問題，與其他家庭面臨的挑戰。而實際上，基因醫學竟將罕見遺傳疾病的問題，帶進了我自己的家門。
然而，基因學上的新發現，並不限於具高度遺傳特性的那6,000種疾病。我們正在經歷一場基因革命，所有的人都會在各個層面上受到影響。這場革命涉及了糖尿病、心臟病、癌症、氣喘、關節炎、阿茲海默症以及其他的常見疾病；也涉及了心理健康、個性、生育的決定、甚至個人的種族歷史。我們已經了解到，DNA所使用的語言，也就是生命的語言。如今我們解讀這個語言的方式，將會為我們的健康帶來深遠的影響。
過去我們僅能藉由一般的觀察，了解疾病在家族裡流傳的情況；但是經過這幾年來研究上的爆炸性突破，如今已經辨識出許多特定DNA的變異能在不同疾病中扮演預知的角色，於是我們可以藉此更精準的預測個人未來罹患某疾病的機率。
這項突破的應用，如今已不限於如夏柯．馬利．杜斯氏症這類罕見疾病，或因BRCA1突變所引起的特定乳癌上。近年來，科學家已逐漸找出引起許多普通疾病的DNA缺陷，這些新資訊可說是如同洪水般，從世上最頂尖的實驗室傾瀉而出，而且這股力道在不久的未來仍不會有絲毫消減。過去，基因檢測只能用在高危險的病例上，但我們已跨越了這個醫療模式的瓶頸，如今幾乎每個人都有機會受益於這些檢測。
這些醫療上的發展，已激起大眾強烈的興趣，在新聞媒體、甚至知名的歐普拉談話節目中，都經常見到這方面的報導。許多公司也開始直接向大眾推銷綜合DNA檢測，他們宣稱防範未然的時代已經來臨，人們可以藉由DNA檢測所提供的特定資訊，增加自己對生命的掌握。
其中一家公司「23與我」（23andMe，以人類23對染色體命名），便以「馬上解開您體內DNA蘊藏的祕密」為宣傳，向潛在顧客促銷。另一家競爭對手「基因搜尋」（Navigenics）宣稱，他們的檢測可以「讓您一步一步的掌握自己的健康」。第三家公司「基因解碼」（deCODE）說，這項檢測服務「讓您得以為自己的健康做出更明智的決定」。
目前這些檢測所用到的DNA取樣，還不到人體完整DNA的0.1%，但就足以提供數十種疾病和健康狀況的訊息。不久的未來，這些數字還會急速攀升。就在科學家繼續解開基因組的祕密時，幾乎每個星期都會有新發現問世。
至此，我已分享了許多自己家人遭遇到的特殊遺傳疾病的經驗。然而，這些知識都來自醫師安排的特別檢測；今日，每個人都可以直接從新的提供者那兒得到DNA的訊息，那又是一番什麼樣的光景？
（以上摘自《基因救命手冊》序）
TAAZE 讀冊生活
五南文化廣場網路書店
