表觀遺傳大革命：現代生物學如何改寫我們認知的基因、遺傳與疾病

媒體推薦：●國際好評

「任何對我們是誰、我們可以是誰、我們又如何發揮作用感興趣的人都應該閱讀這本書。」──英國衛報

「卡雷的寫作結合了一個簡潔的風格，卻又有一個學問的透徹……這是一個大膽的嘗試，將表觀遺傳學成功的傳達給大眾。」──《Nature》

「一個介紹科學家們在過去十年，表觀遺傳學領域上的重大啟發。」──華爾街日報

「一定要讀！每一個聰明的人都喜歡知道現代科學是怎麼一回事。」──紐約日報

「卡雷提供了一個極好且準確描述現代生物學快速進展的領域。」──泰晤士報

「一場栩栩如生、新知滿滿，傳達表觀遺...

審定序

表觀遺傳學是什麼？

徐明達

這本書是介紹現在生物的熱門研究領域----表觀基因學---給一般大眾，但這本書出版到現在已經有多年時間，因為這個領域進展非常快速，在書裡的一些資訊已經過時，而且表觀基因學是一個相當專門的領域，有些觀念並不很容易懂，因此出版社希望我能夠寫一點導讀的文章，幫助讀者瞭解這個新興研究領域。

大家現在都很熟悉基因這個名詞，但看到表觀基因就不知道是什麼東西，其實基因這個名詞本身就是一個很難說清楚的東西，最早孟德爾在1833年提出用遺傳因子來描述及計算生物表徵的遺傳現象，到了1909年約翰生(Wilhelm Johannsen) 才提出gene這個名詞，並用phenotype(生物表徵) 和基因作區分，也就是說基因只是用來計算生物表徵的抽象單位，就像代數裡的xyz，但後來經過很多科學家的努力後証實基因是有實體的，而且存在並排列於細胞的染色體中，在1940年阿佛利(Oswald Avery) 發現純化的DNA可以轉化細菌的生物表徵及1953年Watson及Crick發現DNA雙螺旋結構後，大家才認定DNA是生物的遺傳物質，而20世紀後期也成為以DNA為主導的分子遺傳學時代，但其實很多人並不瞭解一段DNA並非等於基因，透過現代表觀基因及基因表現的研究，我們才慢慢瞭解基因的本質，簡短的來說，基因是由一些DNA序列片段及其合作的蛋白質或RNA組合形成的功能單位，DNA是基因的肉身，而伙伴的蛋白質或RNA是基因的外衣，本書的重點是講這個如何改變外衣，來改變基因的「表觀」，所以才稱為「表觀基因」，因為是用組合的方式，而且可以有很多套，因此經由排列組合才可以把有限的資訊放大非常多倍，生物就是用這種方式來產生千變萬化的效果。

一個有固定序列的DNA並無法解釋最基本的生命現象：胚胎發育及快速的適應環境變化，在胚胎發育時，一個受精卵會分化成各種體細胞，不同的體細胞不但有很不相同的功能，甚至大小及形狀也有很大的變化，另外生物也會快速的改變它的性質來適應不同環境的變化，例如章魚可以快速改變顏色及體態，一些蝴蝶在不同季節的時候看起來好像是完全不同的蝴蝶，一個有固定序列的DNA組成的基因體怎麼可以隨機產生千變萬化的生命現象(phenotypes)？而且胚胎發育是隨時間的三度空間變化，但DNA只是一條一度空間的分子，並沒有三度空間的信息，而且在DNA序列裡也找不到時間的信息，就算一個很簡單的病毒，在複製及組裝成立體的新病毒的時候，都有很複雜隨時間變化的過程，但簡單的病毒核酸序列裡並無法找到執行這個過程的藍圖。

為了解釋這個現象，英國的瓦定頓(Conrad Waddington) 在1940年代就提出一個基因社會的概念，也就是在一個固定基因群組合成的生物，可以透過隨時間及隨環境的不同，挑選基因群中的一部份作成工作團隊來產生一個胚胎發育的特定途徑，也就是由團隊基因(下圖菱形上的黑柱)成員的產物(蛋白質、RNA等)形成一個依序進行的步驟(下圖的四條曲線)來最後產生一個生物表徵(有序步驟的回饋就會產生時鐘，而產生的細胞表面密碼就是胚胎發育需要的三度空間信息) ，不同的基因團隊組合產生的發育途徑就會導至不同的組織及器官，這個新觀念他稱之為表觀基因景觀(epigenetic landscape，因為不改變基因本身所以稱為表觀基因，因為有像地圖那樣的各種途徑，所以稱為景觀)。這些新觀念基本上大大的改進了孟德爾及很多遺傳學家一個基因(genotype) 產生一個生物現象(phenotype)的舊思維，而是用不同組合的基因團隊來達到某個特定的生物表徵。

但瓦定頓並不知道細胞如何選擇及組織基因群，及基因群如何產生變化來適應內在或外在環境的變化。在他那個時代，科學家認為生物表徵的變化是透過基因突變產生的，但基因突變是一個不可逆的永久變化，並不適合用於胚胎發育或暫時適應環境變化，後來科學家才發現細胞有一個比較聰明的策略，就是用修飾基因但不改變基因基本密碼的方式來選擇及組織基因群及調整基因的功能，基本上就是在基因上加上一些裝飾，讓細胞的分子機器能夠辨別一個基因的狀態，就像一個人為了作特定事就需要穿了不同衣服或作了不同化妝一樣，同樣一個人作運動時就穿運動服及球鞋，但去董事會開會的時候就要穿西裝打領帶及穿皮鞋，雖然都是同一個人，但經過不同的化妝，「表觀」自然看起來不一樣，作的事情也不相同，細胞就是用這種方式去選擇及調整基因的功能，換句話說，所謂的「表觀基因」就是細胞因需要而演化出來製造「千面基因」的高明化妝術，用來讓在有限的基因數目情況下達到千變萬化的效果。

本書所敘述的狹義表觀基因只是介紹如何將基因作標記來選擇那些基因(或那些基因不要)來參加這些不同的基因團隊組合，以達到胚胎發育或適應環境變化的某些特定目的。廣義的表觀基因還包括基因間互動、基因修飾間的作用及回饋、基因週遭環境對基因活性的影響、調控序列重覆次數、非基因性的生化反應調整或波動來改變生物表徵等等(科學家還在研究是否還有更高層次新的表觀基因策略)。

我們現在知道基因基本上會有兩大類的化妝，第一種就是在DNA CG序列的cytosine鹼基上加上一個甲基，這是比較穩定而且可以維持比較久的化妝或修飾，最早是用來標定外來的基因移民，也就是基因社會的居留証，因為這些外來的基因移民大都是病毒，基因社會必須加以嚴格管控，以防止這些移民出來作亂，後來這個修飾就用來標記那些不要參加基因工作團隊的基因(但有時候用來抑制負調控，就會得到相反的效果)，因為這種標記在基因活性啓動的地方會抑制來啓動基因的分子機器，因此在適當的地方加上這種修飾就會禁止這個基因參加工作團隊，如果標記產生錯誤，使不應該參與工作的基因活化，或使應該參與工作的基因無法活化，就會產生基因工作的紊亂而造成疾病，一些和癌症相關的基因就是這樣被錯誤標記而造成腫瘤。另外我的實驗室也發現一種5-羥甲基(5-hydroxymethyl) 在基因主體上的修飾是用來標定與一種體細胞特定的基因，來召集特定細胞分化途徑的基因，另外5-羥甲基也用來標定特殊的基因群。

DNA甲基修飾也是一種生物為了暫時應付演化壓力而改變特定基因活性的策略，這是因為基因突變是隨機而且必須經過長時間的篩檢，無法應付臨時產生的環境壓力，甲基修飾可以讓生物有時間去作有效的基因表現及生理的變化來適應環境，而且這種過渡的應變措施是可逆的，最後如果環境持續對生物產生壓力再透過在已發展出來的表觀基因途徑上作定點突變，產生永久的適應。用來進行家常工作的基因(house-keeping gene) 通常在基因啓動的地方都有很長一段可以被甲基化的序列，這個所謂的CpG島就像飛機場的跑道一樣，在沒有修飾的狀況下(跑道燈亮了)可以讓轉錄的分子機器可以從細胞核內三十億鹼基中快速找到這些必要的基因，而精準的降落在這些基因的控制區。通常細胞不會去管這些多數的「常務」基因，而只是在變換任務時去改變少數有特殊任務的「政務」基因，現在很多人作CpG島的甲基修飾研究都不分清楚這兩類基因，因而浪費了很多力氣及資源，實在很不值得。

第二類基因的化妝是在和DNA結合的組蛋白(histone)上作修飾，這是比較快速及短暫的化妝術，但可以產生極為複雜的修飾，有的修飾是專門針對轉錄機器工作的位置(啓動子及其他位置)，有的是針對mRNA剪輯的位置，有的是針對DNA修補的位置，有的是用來在基因貼上「暫停使用」或「庫存」的標籤(我們體細胞裡大部份基因都是如此，山中伸彌教授發明的誘導性多功能幹細胞技術的一個作用就是拿掉這些標籤)，有的是用來作為特別「識別證」讓一群基因或調控序列可以聚在一起互動去產生瓦定頓表觀基因景觀的途徑，在這方面我們還只是在中小學的瞭解階段。還有一種這本書沒有提到的表觀基因修飾，這種修飾是透過不作蛋白質的RNA(ncRNA)來進行的，現在科學家已經開始發現很多這種製造這種ncRNA的非典型基因，這是現在熱門的研究領域之一。

要化妝當然就要有化妝師，我們的細胞就有很多的專業基因化妝師，而且因為常常需要變妝，所以也需要專業的去化妝師，這些基因化妝師和去化妝師會把細胞的基因及控制序列在胚胎發育的每一個階段的基因群打扮得很不一樣，來產生各種不同功能的體細胞。如果作錯化妝，或因為突變無法工作，就會造成基因群運作失常，而產生疾病，現在很多生技公司就在發展藥物去抑制和癌症及精神疾病有關的去化妝師，現在已經有好幾種藥上市了。

現在我們已經找到一些初步的「表觀」修飾原則，但仍然有一大堆很困難的問題需要解決，比如由不同的表觀標記組成的語言代表什麼生物意義？因為有非常多種的表觀標記，因此不同排列組合形成的表觀基因語言及密碼就變得非常複雜，我們如何提綱挈領從複雜中找出簡單的科學原理及法則，來瞭解生物如何應付環境變化將是生命科學家未來的重要研究課題。另外，基因化妝師和去化妝師怎樣知道那些基因或序列需要修飾？是誰來決定在什麼情況下那些基因要作什麼記號？它怎麼去招集它的任務基因團隊？這個表觀標記的主導者或總經理必須能和外界作有效的溝通來計畫並進行新的基因化妝，以調整基因群的任務來應付外界的變化，這些都是將來有待探討的基本生命問題。

表觀修飾的一個重要目的是調控基因的活性，基因活性是要透過轉錄因子的作用，轉錄因子必須要先認出基因裡的活性序列密碼，但因為DNA序列是藏在雙螺旋結構裡面，轉錄因子從外面並無法看到這個DNA序列，那轉錄因子如何找到它應該工作的地方？現在我們知道DNA有一種寫在雙螺旋表面的密碼，這個3D密碼需要用轉錄因子蛋白的3D分子結構產生的鑰匙透過化學鍵的作用來解開，這是生命的一個終極「表觀」秘密，有待將來有興趣的你來解開這個秘密，來吧，年青人！大家一起去尋找生命的奧秘。

徐明達

生化學家，加州理工學院化學生物博士。專長領域為分子生物學、腫瘤基因以及電子顯微鏡。曾任美國洛克斐勒大學分子細胞生物學副教授、美國紐約市立大學西奈山醫學院微生物學教授、中央研究院生醫所感染疾病組研究組特約研究員、國立陽明大學生化所教授、國立陽明大學生科院院長、國立陽明大學副校長。著有：《病毒的故事》、《細菌的世界》。其主持的實驗室發現腫瘤DNA會有許多特別的大區域不被甲基化，這些區域是腫瘤特別標示要庫存不用的DNA序列。

審定序

表觀遺傳學是什麼？

徐明達

這本書是介紹現在生物的熱門研究領域----表觀基因學---給一般大眾，但這本書出版到現在已經有多年時間，因為這個領域進展非常快速，在書裡的一些資訊已經過時，而且表觀基因學是一個相當專門的領域，有些觀念並不很容易懂，因此出版社希望我能夠寫一點導讀的文章，幫助讀者瞭解這個新興研究領域。

大家現在都很熟悉基因這個名詞，但看到表觀基因就不知道是什麼東西，其實基因這個名詞本身就是一個很難說清楚的東西，最早孟德爾在1833年提出用遺傳因子來描述及計算生物表徵的遺傳現象，到了1909年約...

致謝 / 引言
第一章：醜蛤蟆與俏紳士
第二章：重回起點
第三章：我們所知的生命—過去
第四章：我們所知的生命—現在
第五章：應該一模一樣的同卵雙胞胎為什麼還是不一樣？
第六章：父親的原罪
第七章：世代遊戲
第八章：兩性戰爭
第九章：X世代
第十章：訊息與傳令兵
第十一章：對抗內在敵人
第十二章：境由心生
第十三章：走下坡
第十四章：天佑女王
第十五章：綠色革命
第十六章：何去何從
註記 / 字彙表

致謝 / 引言
第一章：醜蛤蟆與俏紳士
第二章：重回起點
第三章：我們所知的生命—過去
第四章：我們所知的生命—現在
第五章：應該一模一樣的同卵雙胞胎為什麼還是不一樣？
第六章：父親的原罪
第七章：世代遊戲
第八章：兩性戰爭
第九章：X世代
第十章：訊息與傳令兵
第十一章：對抗內在敵人
第十二章：境由心生
第十三章：走下坡
第十四章：天佑女王
第十五章：綠色革命
第十六章：何去何從
註記 / 字彙表