西德尼.布瑞納：基因巨擘的科學人生

審訂者序／張俊哲
導讀／潘俊良、吳益群
序
第一章 故鄉南非
第二章 看見DNA
第三章 往返美國
第四章 發現mRNA
第五章 解開遺傳密碼
第六章 DNA複製剖析
第七章 高等生物的挑戰
第八章 如何在秀麗隱桿線蟲身上研究分子生物學
第九章 遺傳學的演化與演化的遺傳學
第十章 後記
附註
索引


 

序

西德尼．布瑞納（Sydney Brenner）

　　我認為我們對生命系統（living systems）最重要的瞭解，是生命系統擁有基因。正是透過基因，一個生命系統才能繁衍出與其相似的後代。理論物理學家理察．費曼（Richard Feynman）曾說過，關於物質最重要的一點，就是物質是由原子（atoms）所構成的。他也指出，關於生命系統最重要的一點，就是生命系統只是物質的一部分，而且是由原子所構成的。但是關於生命系統最重要的一點，是生命系統擁有基因。因此我認為，所有關於生命系統的解釋都必須採用基因這種形式。而這肯定是人類最古老的觀察，第一種有知覺的生物會在自然世界裡環顧周遭，發覺植物會長出與其類似的植物，人類會生出人類，跳蚤也會生出跳蚤，因此發現產出與之相似者就是最古老的生物學觀察。科學所成就的，就是告訴我們會發生這種情況，正是因為生物中含有基因，而未來的生物不知為何也留下了基因。我們正是要解釋『不知為何』一詞，不能說不知為何，而是要說明為何。

審訂者序

張俊哲（臺大教授、出版中心主任）

　　一場午後的談話，孕育了這本書的誕生。

　　就在2002年深秋的一個下午，也是我待在英國進行博士後研究的尾聲，我回到劍橋大學，向我博士論文的指導老師邁可．艾肯姆（Michael Akam）院士辭行，感謝他的啟蒙、鼓勵、照顧。沒想到他那天特別有詩意，邀我到遺傳系附近的彭布羅克學院（Pembroke College）聊聊。面對綠草如茵的花園，我們坐在視角最佳的木製椅，印象中還有溫暖的陽光，以及盛開的花朵，一起加入我們，好不愜意。

　　突然，邁可對我說：「俊哲，有沒有想問的？什麼都可以問！」

　　我想了想，對他說：「邁可，從小到大我有個心結—是不是喜歡念生物的人，通常較不聰明？我熱愛生物學，但在我受教育的過程，讀生物時被迫要背一大堆東西，而且經常是我讀不懂的。可是這幾年來，我看你和好幾位厲害的發育生物學家真的蠻聰明的，也聞不到你們有遜色的味道；看來，喜歡念生物並沒有比較笨。不過，我心中仍有這道陰影。你怎麼看待這個問題？」

　　邁可面帶微笑，率性地對我說：「當然，我不認為我們比較笨！」

　　既然話匣子打開了，我就接著問：「那麼，你認為在生物學領域有天才嗎？如果有，您心目中的天才是誰？」

　　邁可停頓了一下，似乎被這個問題困住了。他清了清喉嚨，以他慣有的英國腔說道：「好問題，讓我想一下⋯⋯，如果你要我提名一位天才，而他仍在世，那一定就是西德尼．布瑞納（Sydney Brenner）！」

　　記憶中，我沒有很積極地繼續追問「為什麼？」但我完全不意外這個答案，因為我聽過好幾次邁可提及他和布瑞納共事的經驗，而且他都愈講愈興奮。「你要能教，才能真懂！」是邁可轉述他從布瑞納的領受中，最能打動我的！另外，「笑聲不斷」或「哄堂大笑」似乎已成布瑞納演講的註冊商標。多位學界朋友，也都曾向我分享他們體驗過的「布氏熱情」，連發明DNA指紋（DNA fingerprinting）的艾列克．傑弗瑞（Alec Jeffreys）爵士，都曾向我描述他聽布瑞納演講時的那種愉悅和興奮。我沒有現場聽過布瑞納的演講，但都還可被這種二手傳播的熱情所感染，足見其魅力。奇妙的是，大家都說布瑞納的演講很好笑、有趣，但我從沒聽過有人批評他的演講很膚淺。

　　我未曾預期在返臺前，會與邁可有那場午後的約會；也未曾預料，二十年後能有幸來臺大出版中心服務。這兩個相隔二十年的巧合，竟促使布瑞納的學思歷程得以原汁原味地用中文翻譯、發行。我必須承認，審訂《基因巨擘的科學人生》（My Life in Science）這本書的確不易—分子生物學和中文都被精疲力盡地用了一番。然而看到2019年已逝的布瑞納，其風範又得以活靈活現地呈現在華語世界，內心實則充滿感恩，更多了一份興奮。

　　希望布瑞納對生物學的洞見、真誠、熱情，能啟發與激勵仍深陷實驗挫折當中的許多師生。謹此祝福！

導讀    

潘俊良（臺大分子醫學研究所教授）、吳益群（臺大分子細胞生物學研究所教授）

　　1953年，透過富蘭克林（Rosalind Franklin）、華生（James Watson）、克里克（Francis Crick）等科學家的研究，DNA的雙螺旋結構首次呈現在世人面前。這個劃時代的發現，為二十世紀後半生物學研究，史無前例的爆發式成長揭開了序幕。隨著DNA結構的解析，伴隨而來的問題是：「基因」的定義到底是什麼？DNA如何記錄遺傳資訊，又如何利用這些資訊打造生命？在這些生物學最基本、最關鍵的問題上，很多人認為：西德尼．布瑞納（Sydney Brenner，1927-2019）的貢獻足可與達爾文、孟德爾並列為人類史上最偉大的生物學家。1994年，倫敦大學的發育生物學大師劉易斯．沃爾珀特（Lewis Wolpert）為布瑞納做了長達十五小時的錄影訪談。《西德尼．布瑞納：基因巨擘的科學人生》即是根據此訪談，忠實重現布瑞納的談話內容，堪稱是瞭解一代科學巨人最珍貴的第一手資料。

　　讀者朋友們在進入布瑞納的科學成就之前，首先必須瞭解1950年代初期生物學的樣貌。雖然當時生物化學的進展已可描繪出包括光合作用、醣解作用等由酵素所驅動的基本細胞生理現象，但對於二十世紀初由孟德爾遺傳學所揭示的「基因」概念，卻仍無法在核酸化學上有明顯進展。當DNA的雙螺旋結構被解開的狂喜冷卻之後，很多人立刻意識到，這並無法告訴我們什麼是基因，而基因又如何告訴細胞如何製造出包括酵素在內，得以實現各種生理功能的蛋白質。這兩大問題包含：（1）如果由A（adenine）、T（thymine）、C（cytosine）、G（guanine）等四種鹼基核苷酸所組成的DNA攜帶某種「資訊」，使細胞得以根據此資訊製造出各種不同的蛋白質，那這些資訊「編碼」（coding）的方式是什麼？（2）在合成蛋白質的過程中，除了儲存資訊的DNA，還需不需要其他的中介物質（intermediate）？

　　和多數當時的生物學家不同的是，布瑞納以遺傳學的方式試著來解決第一個問題。所謂「遺傳學的方式」，是指收集大量（自然發生或人為）的突變生物，分析它們外顯的特質，也就是所謂的「表現型（phenotype）」，藉此瞭解生物學的現象。因為DNA的結構是以X射線晶體繞射的資訊來解析，不難想像多數人也試著想以化學或生化學的方法來解開DNA的基因編碼之謎。雖然布瑞納在牛津大學的博士論文指導教授西里爾．欣謝爾伍德（Cyril Norman Hinshelwood，1956年諾貝爾化學獎得主）專精化學，布瑞納卻一直對細菌和噬菌體（一種會感染細菌的病毒）的遺傳學比較有興趣。基因的「編碼」問題盤據在布瑞納的心中已經很久，他也清楚知道某幾種編碼方式是行不通的。利用化學藥劑隨機在噬菌體的DNA中製造核苷酸的單點突變，布瑞納發現：當刪除（或插入）一個或兩個核苷酸時，會改變讀取基因資訊的方式；但如缺少或多餘的核苷酸單元數量為三，則資訊的讀取在改變處之外的地方不受影響。根據這個實驗結果，布瑞納得到正確的結論：基因的編碼方式，是由三個核苷酸組成一個密碼子（codon），對應到一個特定的胺基酸。這個實驗不僅精妙絕倫，還有一種幾近數學的簡潔美感，著實為遺傳學史上的經典之作。

　　關於第二個問題：從DNA到合成蛋白質的過程中，是否有中介物的存在？布瑞納和法國分子生物學家賈克伯（François Jacob）合作，在專長放射性同位素實驗的美國分子生物學家梅瑟森（Matthew Meselson）協助下，以放射性磷標記出數量極少但時序與位置完全吻合DNA與蛋白合成之間的新核醣核酸（RNA）分子，證明了信使RNA（messenger RNA，簡稱mRNA）的存在。這個實驗確立了廣為人知的分子生物學「中心法則」（central dogma）：DNA把資訊轉錄（transcribe）到mRNA，mRNA再把這些資訊轉譯（translate）為蛋白質。mRNA的重要性歷久彌新，拜新冠肺炎疫苗的創新突破所賜，現在就連普羅大眾也能很自然地隨口說出「mRNA」這個字眼。認真回溯起來，不能不感謝布瑞納、賈克伯等人的偉大貢獻。

　　古典物理學解釋了日常生活中大多數的物理現象。在十九世紀末至二十世紀初，物理學家開始探索兩種極端尺度下的物理問題：在極微小尺度下，探索物質的基本組成，進而發展出量子力學和基本粒子物理；在超巨大尺度下，探索時間與空間的概念，最具代表性者就是愛因斯坦的相對論。如果我們把近代生物學與物理學的發展做個類比，孟德爾的遺傳學解釋了我們周遭生物特徵的繁衍與散布，近似古典物理學的尺度；達爾文的演化理論試著解釋漫長時空下的生物演變，近似相對論的尺度；而布瑞納等人所開創的分子生物學（molecular biology），則是試著回答生命在最小尺度下的基本組成，精神上與量子力學似有共通之處。

　　在1960年代初期，布瑞納認為分子生物學中最基本的問題已經得到解決，或正在可預期解決的道路上順利開展。於是他開始思索，如何拿超小尺度下的基因與分子理論，來回答生物的發育、生理與細胞功能等問題。也就是說，以分子生物學的觀點，重新在分子層次描繪細胞功能運作。這當中他最感興趣的是神經系統的發育與功能。很顯然要回答這些問題，他需要多細胞生物的個體，但布瑞納過往在遺傳學上的經驗告訴他，這個拿來當「模式生物」（model organism）的多細胞生物，又必須具有細菌或噬菌體的特色—繁殖迅速、構造簡單、易於操作與保存突變種。

　　經過許多摸索嘗試，布瑞納找到了秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）作為模式生物。秀麗隱桿線蟲為雌雄同體，可以自體受精，不像果蠅或小鼠需不斷靠雄體和雌體進行交配才得以存續；加上成長週期短、可藉由冷凍長期保存等特性，完全符合布瑞納「具有大腸桿菌特色的多細胞生物」這個要求。但也由於多細胞生物在細胞數量、種類、組織結構、生理作用等各層面的複雜度遠超過細菌和噬菌體這類單細胞或次細胞的微生物，布瑞納深覺不能再只靠他自己單打獨鬥，而需網羅包括電子顯微鏡專家、數學家、計算機學家等不同領域的人才，加上一大批亟欲在新領域大顯身手的博士後研究員，對線蟲進行了極為緻密而深入的解析，因而奠定了線蟲作為當代最重要的一種模式生物。

　　布瑞納自承早期關於基因密碼的解析是他最傑出的科學成就，而開拓線蟲領域比較像是一種「科學產業」（industry of science）。不過，就算布瑞納自謙在線蟲領域的工作比較接近工具開發的性質，也如他自己曾說過的「科學的進展經常是先有了新的工具，帶來了新的想法，最後才創造了新的知識」那樣，線蟲不僅和果蠅並駕齊驅，將古典發育生物學（又稱胚胎學）革新成為「發育遺傳學」（developmental genetics），更在細胞凋亡（apoptosis）、微RNA（microRNA）、老化與壽命（aging & longevity）等領域做出了革命性的貢獻。布瑞納等人在1986年出版了線蟲所有神經細胞迴路連結的電子顯微鏡解析結果，是目前唯一神經系統被完整描繪到單一突觸解析度的多細胞生物，為認知與行為的研究奠定了神經線路（neuronal wiring）的基礎。在1994年，線蟲成為第一個在活體發出水母綠色螢光蛋白的基因改造生物，徹底改變了所有多細胞生物研究的面貌。在1998年，線蟲還成為第一個完成全基因體定序的多細胞生物，比起人類全基因體定序初稿完成，早了三年。

　　我們可以帶著些許懷舊的浪漫情懷，回想1953年在劍橋卡文迪許實驗室初睹DNA雙螺旋結構的布瑞納—從尋找基因的編碼方式，到透過基因來瞭解生命！然而擺在布瑞納眼前的，永遠不會是過往的風景，而是對下一段科學冒險的無窮想像。事實上，本次訪談於1994年完成，但布瑞納之後又繼續在生物資訊（bioinformatics）等新領域探索，甚至接受李光耀總理和小泉純一郎首相之邀，為新加坡和日本擘劃全新的研究機構，才有了A*STAR和沖繩科學技術大學院大學（Okinawa Institute of Science& Technology Graduate University, OIST）等世界頂尖研究所的誕生。對行政工作避之唯恐不及的布瑞納，甚至還擔任了OIST的首任校長！

　　於2002年，布瑞納和他曾指導的兩位博士後研究員約翰．薩爾斯頓（John Sulston）及羅伯特．霍維茨（H. Robert Horvitz），共同因他們在線蟲領域的偉大貢獻，獲得了諾貝爾生理與醫學獎。值得一提的是，2006年因發現RNA干擾（RNA interference）獲得諾貝爾醫學獎的安德魯．費爾（Andrew Fire），以及把水母綠色螢光蛋白轉殖到線蟲而獲頒2008年諾貝爾化學獎的馬丁．查爾菲（Martin Chalfie），也都是布瑞納所指導過的博士後研究員。「天才的學徒」一詞，在布瑞納與他學生的身上，得到了完美的驗證。

　　雖然本書第二章至第九章有關基因、遺傳等較為專門的觀念論證，對不諳生物學的一般讀者而言，是個不小的挑戰。然而，布瑞納幽默的言辭和絕妙的比喻，仍讓閱讀本書成為一個愉悅的經驗。第十章的「後記」不僅是一般讀者最容易理解的章節，更是所有科學研究者所應細讀深思的。布瑞納明確指出，實驗室為了獲取資金而誇大研究成果，甚至造假；還有，研究者為了登上「不知何故變得流行的期刊」而爭鬧不休等問題，將使得以研究生和博士後研究員為主的學術研究體系，面臨無法永續經營的困境。環顧我們目前科學界的處境，不得不驚嘆布瑞納對科學界弊端所下之預言，竟有如他的基因研究那般的精確！

　　布瑞納曾以下棋來比喻研究的不同階段：開局（opening game）、中盤（middle game）以及終局（end game）。他說自己最擅長也最喜歡開局，因為一旦打開了新的局面，隨著越來越多人加入這個領域，競爭湧現，他就漸漸失去興趣，再往他處去找尋下一個樂趣。所以布瑞納在第九章中說，「當你知道得太多，對那個學科來說其實相當危險，因為你可能會遏止他人的原創性」。因此他認為最好的科學家會「頻繁地轉換學科」！

　　本文作者之一（吳益群）跟隨查爾菲和霍維茨修讀碩、博士學位，另一位（潘俊良）的博士指導教授強．葛瑞格（Gian Garriga）則師事霍維茨做博士後研究；不怕往自己臉上貼金的話，我們也可以自詡為布瑞納的徒孫了。雖然我們也許只能在祖師爺爺所謂的「中盤」某處為科學貢獻一些微不足道的力量，還望有志於科學的年輕人，勇往向前，為研究帶來更多的「開局」。