發炎‧發炎體‧抗發炎藥

首先感謝老友北京大學林志彬教授、中國科學院蘇國輝院士、中央研究院林榮耀院士、林仁混院士賜序。

我們不知六千五百萬年前，那個使地球不見天日近十年的隕石，何時再臨。幾千萬年來地球上的生物遭受數度滅絕，地球上現存的生物，只不過是曾有過生物的百分之一。我們更預知數十億年後，垂死的太陽會吞噬地球，或者到最後，宇宙是黑暗、寂靜、絕冷的。

可是明知不可為，明知到最後一切是虛空，仍為之，這種“朝聞道，夕死可矣”的精神，是人類最高貴的情操，是從事“學術研究”的基本態度，也是人短暫生命中唯一的尊嚴。

人從那裏來，天上的星星、月亮、太陽或宇宙是什麼？是有意識的人，最大的疑問。人類考古學家李基（Leakey LSB）在非洲坦尚尼亞經二十五年多的挖尋，才找到巧人（Homo habilis）的遺骸。發現星系加速外移的哈柏（Hubble EP）和他的學生桑德志（Sandage A）及很多其他天文學家，數十年的夜裏，孤寂在高山上的天文台用天文望遠鏡及相機，將天空細分為一個一個小格，逐一觀察。桑德志的太太曾經對他說過，你有二十五年夜晚都不在家。像本書第一章提到的Colman等學者，以二十多年時間觀察恆河猴節食對健康的影響，這種長期不計眼前利益追求答案的精神及他們的贊助者，我們要問我們做得到！有嗎?

從事醫藥工作，不只在學習已知醫藥相關知識及技術，更在研發出新的預防、診斷、減輕或處理疾病的方法或藥物。這不只在促使人更健康，幸福及長壽，甚至延緩或防止人類的絕滅，所以要研究人如何與環境的萬物互動，怎樣反應外物的侵襲，瞭解以後可能開發出達到前述目標的方法。不過這以“應用”出發的工作，若不是建立在踏實的“學術研究”上，將像在沙灘上蓋房子一樣的徒勞。

看到蛇時，我們的反應是逃離或打死牠。這是眼睛看到蛇，蛇的形象，及有關蛇的訊息，和剛看到的蛇聯接起來，而判斷出要做什麼反應，以處理這危險動物可能帶來的傷害。

從眼看到蛇，把這訊息傳到大腦，再由大腦發出指令引起自主神經、運動神經興奮，使心跳加快、肌肉運動。我們是活的生命體，組成生命體的個別單位“細胞”是活的。這活的細胞用細胞膜和細胞外的不同環境隔開。細胞內，由於不同離子與細胞外不同，而出現極化現象，或有膜電位（membrane potential）。訊息在神經纖維的傳遞，交感及副交感神經素的分泌，肌肉的活動，都發生細胞膜上電位極化現象的短暫改變，或去極化現象。

生命體也要隨時處理不同病原體，不同化學物（食物、藥品、毒物）、冷、熱、聲、光、電、及其他物理刺激。應付這些刺激，有基因傳下的先天性反應，及後天由於一再接受不同因素的刺激而產生的適應性反應。這些反應是由於細胞間，彼此有第一級訊息傳遞物質（first messengers），如神經訊息傳遞物（neurotransmitters，神經元去極化，使軸突末端釋放的一些化學物質，以將訊息傳到另一神經）、神經內分泌素（neurohormones，神經細胞分泌的內分泌素，不作用於另一神經細胞，而對遠距的細胞產生作用）、內分泌素（endocrines，一細胞分泌的訊息傳遞物，直接滲入血液，作用於遠距的細胞）、神經調節素（neuromodulators，不是神經細胞分泌的物質，但由於影響突觸傳遞的效率，而影響神經元間訊息傳遞）、神經影響因子（neurotrophic factors，中樞神經內的細胞，及暫時性進入中樞神經的發炎性或免疫細胞所分泌的，有助神經細胞修護損傷的物質，共有七大類）、自泌素（autocrines，一個細胞分泌出來對它本身有影響的物質）、旁泌素（paracrines，一細胞分泌出來、作用於短範圍內其他細胞的物質）。至於第二訊息傳遞物質（second messengers），如環核苷酸（cAMP，cGMP）、肌醇磷脂代謝物〔肌醇三磷酸 inositol triphosphate，IP3，及二脂甘油二酯diacylglycerol，DAG，它們在中樞神經的作用稱為神經作用媒介體（neuromediators），參與神經傳遞物在突觸後反應的物質）〕、鈣離子等，把訊息從細胞膜經過細胞膜表面的受體（receptor），如乙醯膽鹼、腎上素、組織胺、神經肽、腺苷等受體（有七個跨膜α螺旋結構的受體），或鉀、鈉、鈣、氯、水通道，這些受體在細胞膜外側為氨基端，內側有可以感受G蛋白的序列，及可磷酸化的羥基端，以將訊息從一個細胞傳給另一個細胞的跨細胞膜訊息傳遞（transmembrane signaling），使訊息在細胞質內傳遞。接受第二訊息傳遞物質調控的蛋白激酶（kinases）及磷酸酶（phosphokinases）逾百餘種，這些酶的活化，引起不同生化生理反應，而一氧化氮則兼具第一及第二訊息的性質。第三訊息傳遞物質，為負責將細胞質的訊息傳到細胞核，而調整基因的轉錄反應的DNA結合蛋白，它可以和所作用的基因的特異序列結合，而具有轉錄因子或轉錄調節因子的作用。

近世對生命現象的研究日益逐漸走向精緻而細節。從卡統（Caton R）在1875年發現腦的自發電位，而由柏格（Berger H）於1924年描記出人腦電波記錄方法。恩索文（Einthoven W）在1903年，發展出有效紀錄心電圖的方法，他於1924年獲諾貝爾生理醫學獎。巴夫諾夫（Pavlov IP）研究飲食行為及消化作用，創立條件反射學說，於1904年獲諾貝爾生理醫學獎。弗洛依德（Freud S）從事對性活動，人格發展的心理學研究及創潛意識的概念。

在藥理學上，藍格萊（Langley JN）提出藥物作用對象受體（receptors）的觀念。俄立克（Ehrlich P），依受體論，研發出治梅毒之化學療劑，而獲1908年諾貝爾生理醫學獎。以後伊律特（Elliott TR）提出受體在身體不同組織或器官的部位特異性。迪克遜（Dixon W）研究成癮及神經訊息傳遞物。戴爾（Dale HH）研究麥角、組織胺、腎上腺素、膽鹼，與羅伊威（Loewi O）研究蛋白質、核酸、糖之代謝、毛地黃、利尿劑共獲1936年諾貝爾生理醫學獎。霍胥雷（Huxley AF）、霍傑金（Hodgkin AL）、伊克雷（Eccles JC）研究神經細胞的訊息傳遞，三人共獲1963年生理醫學獎。阿瑟羅（Axelrod J）、卡茨（Katz B）、優勒（Euler UV）等三人也因發現神經傳遞之化學物而共獲1970年諾貝爾醫學獎。克拉克（Clark AJ）說明劑量和藥效反應的關係，及創親和力或佔領學說（occupant theory），伽當（Gaddum JH）在1937及1957年與史基德（Schild HO）在1947至1957對受體對抗劑（antagonists）之闡述，威爾遜（Wilson IB）在1950至1952年對乙醯膽鹼的研究。阿力安（Ariens EJ）在1950年至1960年代，提出內具活性（intrinsic activity），史帝芬生（Stephenson RP）在1956年提出效能（efficacy）及預備受體（spare receptor）的觀念。傅旗格（Furchgott RF）於1966年測定藥物與受體的親和性，並與穆拉德（Murad F）、依格納羅（Ignarro LJ）因發現一氧化氮系統之作用而獲1998年諾貝爾生理醫學獎。巴敦（Paton WD）在1964年所提的速率學說（rate theory），對受體學都有很大的貢獻。

隨著放射免疫測定法、X光繞射化學結構測定法、電子顯微鏡、基因學、蛋白質學的進展，不同蛋白質受那些基因所控制可以在剔除特定基因的生物體、研究不同多單元蛋白質組成的複合蛋白質等大分子物質的結構及作用。像柯瑞克（Crick FHC）、華生（Watson JD）、衛金（Wilkins MF）發現DNA之結構，而獲1962年諾貝爾生理醫學獎。沛魯茨（Perutz MF）與肯德魯（Kendrew JC）由鑑定血紅蛋白而獲1962年諾貝爾化學獎。對800多種G蛋白偶聯受體（G-protein coupled receptor，GPCR）超家族（superfamily）的研究，四十多年來，已有吉爾曼（Gilman AG）、羅得貝爾（Rodbell M）及列夫柯威茨（Lefkowitz R）、柯比卡（Kobilka B）分別獲1994年及2012年諾貝爾生理醫學獎。已知控制GPCR的基因，與約一半非抗生素藥物的作用是相關的，也是人類第三大組的基因，約一半的GPCR與視覺等感覺有關，其他與神經、代謝、肌肉、腺體分泌相關。本書所介紹的發炎體，則是近十年來對複合蛋白質的一項重要研究。

本書由廖志飛教授、黃翊恭教授、吳令怡醫師與本人合編。我們就像獻曝的野人，把閱讀的喜悅告訴朋友。謬誤之處，懇請不吝指正。陽明大學藥理研究所的碩、博士班同學，在我指定的論文，用心的閱讀及寫出心得，讓我對年青的學子充滿信心，真是江山代有才人。從引用的八百篇以上文獻顯示，這本有關發炎體的書是大量的經費，好多研究人員的心血所堆積出來的，所以每篇論文的每一作者都盡可能列出，以表示對他們的敬意。謝謝小兒其欣與黃翊恭教授助理陳映潔小姐對文獻的整理，簡素珍、陳育環小姐整理、繕打手稿、製圖，同事沈友直教授及洪舜郁教授修改部分稿件。更感謝吾妻林千惠女士四十五年來，侍候公婆、照顧兒女、孫輩。謝謝知音出版社何志韶社長不計銷售量出版本書，及畫家沈宏錦先生授權，將「遊春圖」置於封面。

志英植物研究發展基金會董事長

陳介甫 謹識

首先感謝老友北京大學林志彬教授、中國科學院蘇國輝院士、中央研究院林榮耀院士、林仁混院士賜序。

我們不知六千五百萬年前，那個使地球不見天日近十年的隕石，何時再臨。幾千萬年來地球上的生物遭受數度滅絕，地球上現存的生物，只不過是曾有過生物的百分之一。我們更預知數十億年後，垂死的太陽會吞噬地球，或者到最後，宇宙是黑暗、寂靜、絕冷的。

可是明知不可為，明知到最後一切是虛空，仍為之，這種“朝聞道，夕死可矣”的精神，是人類最高貴的情操，是從事“學術研究”的基本態度，也是人短暫生命中唯一的尊嚴。

人從那裏來，天上...

林志彬教授序
蘇國輝教授序
林榮耀教授序
林仁混教授序
陳介甫教授自序
第 一 章 肥胖相關代謝症候群
Obesity related metabolic complications
第 二 章 發炎
Inflammation
第 三 章 似核苷酸結合之寡聚合區受體（NLR）
Nucleotide-binding oligomerization domain（NOD)-like receptor（NLR)
第 四 章 發炎體
Inflammasomes
第 五 章 發炎體之活化及調控
Activation and regulation of inflammasomes
第 六 章 不同NLRP 發炎體
NLRP inflammasomes
第 七 章 發炎體與不同之細胞死亡方式
Inflammasomes and various cell deaths
第 八 章 發炎體與疾病的關係
Inflammasomes and diseases
第 九 章 發炎體與代謝症候群
Inflammasomes and metabolic complications
第 十 章 發炎體與癌的關係
Inflammasomes and cancers
第十一章 發炎之藥物處理
Drug treatments of inflammation
第十二章 發炎體有待研究之項目
Future directions
索引
Index

林志彬教授序
蘇國輝教授序
林榮耀教授序
林仁混教授序
陳介甫教授自序
第 一 章 肥胖相關代謝症候群
Obesity related metabolic complications
第 二 章 發炎
Inflammation
第 三 章 似核苷酸結合之寡聚合區受體（NLR）
Nucleotide-binding oligomerization domain（NOD)-like receptor（NLR)
第 四 章 發炎體
Inflammasomes
第 五 章 發炎體之活化及調控
Activation and regulation of inflammasomes
第 六 章 不同NLRP 發炎體
NLRP inflammasomes
第 七 章 發炎體與不同之細胞死亡方式
Inflammasome...