★摘文一:你變,我就變!共生菌與人類共同演化
微生物學家估計:地球的微生物總數大約是十的三十次方,海洋沉積物、陸地表面、土壤、海水等的微生物,分別是十的二十九次方。一個人身上的共生菌數量大約是十的十四次方,百兆以上,不過變動很大;上一次廁所,就損失個千百億。全球人口現在是七十八億,人類的共生菌總數達十的二十四次方,也稱得上是天文數字。
腸治才能久安:激烈天擇後的四大菌門
人體共生菌有九五%以上是腸道菌,主要分布在大腸。在日本以「腸道菌叢」來形容腸道菌,你可以想像在大腸裡面密密麻麻都是細菌,好像進入熱帶叢林般,有的附著在大腸壁上面,有的埋身在食物消化的殘渣中,將殘渣轉變製造成便便。
根據微生物體學研究的結果推算,所有腸道菌種類應該在一萬五千種以上,就分類學來看,九八%集中在四個門:
厚壁菌門:占六四%,我們關心的乳酸桿菌,全歸類在這一門。
放射菌門:只有三%,人人喜歡的雙歧桿菌就屬於這一門。
變形菌門:有八%,包括大腸菌、沙門氏菌、腸炎弧菌等病原菌,都屬於變形菌門,會變形的菌通常不好。
擬桿菌門:占二三%,擬桿菌可能是影響胖瘦的關鍵菌門。
地球環境總共有五十門以上的細菌,其中居然只有四門能住在腸道裡,意味著腸道菌在與哺乳動物共同進化的過程中,受到了強大的天擇壓力,形成很特殊的菌群結構。這四門腸道菌,如果脫離了腸道,就很難生存;同樣地,沒有腸道菌,哺乳動物也無法生存。在無菌箱中生龍活虎的無菌老鼠,因為沒有腸道菌,一出到自然環境裡,馬上就生病死亡。
我們再多想像一下,原始的細菌是最早出現在地球環境的生物,其他高等一些的生物,一定是在充滿細菌的環境中進行演化的。腸道菌與哺乳動物千百萬年共同演化的結果,就形成與地球其他生態系截然不同的菌群結構。腸道菌,絕對是哺乳動物演化的重要決定因子。上帝用泥土創造亞當時,所用的泥土就已經充滿了各種微生物,微生物介入身體所有的生理生化反應,是想當然爾的。
除了病原菌以外,人體共生菌不分好壞
你抓到我一直希望強調的概念了沒?不要再把腸道菌想成只是與我們共存共生,甚至暗自認為它們都是寄生蟲。基本上,它們就是我們身體的一部分,我們是一個由大約一六○兆細胞組成的「超級生物體」(superorganism),六十兆是人的細胞,一百兆是微生物細胞。這一六○兆細胞的基因表現調控、生理代謝運轉、神經網絡連結,都互相交結,禍福相依。
舉例來說吧,我過去經常說腸道菌有好菌,有壞菌,有中性騎牆菌,我們要重視腸道菌中好、壞菌的平衡,其實,這個講法是大有問題的。
應該改為這麼說:除了一些由體外入侵的真正「病原菌」外,所有的腸道菌,都是與我們一起走過數百萬年演化歷史的共生夥伴,沒有好壞之分。例如:腸道中那些被認為是壞菌的嗜脂陰性菌,其實是幫我們回收消化不完全的脂肪,避免浪費資源,結果因為我們實在吃太多脂肪,使得腸道中這些盡心盡力回收脂肪的嗜脂菌大量繁殖,引起全身慢性發炎,它們就無端被我們歸類為壞菌,真是太冤枉了。
飲食與環境,都會改變體內菌種
腸道菌會隨著長期生活飲食習慣的改變,而跟著做適應性改變。例如:美國人的腸道菌已經適應高脂高蛋白質的飲食,所以分解脂肪的擬桿菌量極高,分解複合糖質的普氏菌量極少。日本人習慣多吃海藻類,在他們腸道菌中,就有不少帶有可分解海藻多醣的酵素基因的特殊菌種。
我們二○一五年發表的亞洲人腸道菌研究,也顯示習慣吃不易消化的在來米的印尼人,體內普氏菌量較高,吃蓬萊米的台灣及日本人則較低。
再來舉個動物界的實例,說明在演化過程中,動物如何與微生物建立水乳相融的關係。
去動物園看猴子、看猩猩,印象最深的是他們互相理毛的親密動作。杜克大學的董(Tung)教授分析肯亞安博塞利(Amboseli)國家公園中,分屬兩群四十八隻狒狒的腸道菌相,雖然這兩群狒狒棲息地重疊、飲食相近,但同群狒狒的腸道菌相就是比較相近,而且同群中互相越親近、接觸動作越頻繁的,腸道菌又更相近。
生活在野外的動物,接觸微生物的機會非常高,靠著互相理毛,同群的狒狒分享共生菌。我們多數時間是生活在人為的封閉空間,這個空間的微生物主要來自出入其間的其他人體,來自人體的細菌原本就容易進住人體。互相分享細菌,不見得不好,但我們的現況卻是「過度分享」了,大大降低我們微生物相的歧異度、豐富性,這會限制我們免疫系統的發展。免疫系統接觸越多抗原,發展越是健全,越能應付日後可能接觸到的任何病源。
著名的微生物生態學家,科羅拉多大學的佩斯(Pace)教授絕不與人握手,更別說其他肢體接觸,原因是不想接觸他人的微生物,也不想分享自己的微生物給他人。佩斯教授深知微生物無孔不入,簡單一個握手,就足夠傳遞千百萬隻微生物。經歷新冠肺炎的洗禮,現在大家都已經知道勤洗手、不握手、保持社交距離,是最有效的防疫手段。
科學界對人體微生物相的研究剛剛開始,還在研究它們是什麼,它們由哪裡來,至於它們與人體生理、病理的關係,如何經由調控它們來增進健康、治療疾病等更高階的研究,我相信各個先端研究室一定如火如荼地努力中。一般認為癌症、發炎疾病及代謝症候群是一級戰場,最近,包括憂鬱、自閉等神經心理領域更是異軍突起。
自然產與剖腹產,寶寶會承接不同共生菌
自然生產少不了淚水、汗水、血水、排泄物,幾千萬年來都是這樣,自然生產演化的最高原則就是確保胎兒安全,而且順利地獲得母親的共生菌。現代追求安全、無汙染,甚至舒適的生產流程,大大攪亂了千萬年精心演化的傳承機制,尤其是剖腹生產與濫用抗生素。
要剖腹產還是自然產?除了一些胎位不正、胎兒過大的情形,醫生應該都會建議自然產,可是全球剖腹產率卻自二○○○年的一二%,增加至二○一五年的二一%,很多國家還超過四成,我國這十多年也都維持在三五%上下的高水平。依照WHO的說法,真正需要剖腹產的情況,比例上不會超過一○%。
從新生兒共生菌的角度來評論,自然產和剖腹產帶給嬰兒不同的菌種:
自然產――嬰兒的腸道、皮膚、口腔,都有來自母親陰道的乳酸桿菌、普氏菌、斯尼斯菌等。
剖腹產――嬰兒則多的是如金黃色葡萄球菌、棒狀桿菌、丙酸桿菌等來自母親皮膚的菌。
這些菌會有消長,但基本上會一生烙印在孩子體內。
★摘文二:微生物,決定你的健康
荷蘭的微生物學家巴斯•貝金(Bass-Becking)教授,在半世紀前提出一個假說:「一切無處不在,但環境會選擇」(Everything is everywhere, but the environment selects),意思是微生物在自然界散播的能力極強,但只有能適應某特殊環境條件的微生物才能「定植」下來。過去談人體共生菌,幾乎都聚焦在占了九五%的腸道菌,現在科學家開始把觸角伸到身體其他部位。依照貝金的假說,身體每個部位的生態特性差異大,個別都發展出獨特的微生物相,也都和健康有密切關係。這一節要談身體各部位的微生物體,讓大家可以更體會到什麼叫做「環境會選擇」。
呼吸道:一呼吸,鼻腔菌生態就會改變
因為新冠肺炎肆虐全球,大家很關心「呼吸」這件事,所以我先來談談呼吸道。
負責肺部氣體交換的肺泡,讓我聯想到孩童吹出來、隨風飄飛的肥皂泡泡。肺泡數目達七億多,總表面積近一百平方米,由鼻腔湧入的大量空氣,通過肺泡細胞膜,進入肺泡裡密密麻麻的毛細血管,循環全身。空氣中無數病菌、病毒,竟然只靠鼻腔簡單的過濾,就隨著吸氣直衝脆弱的肺泡,是不是讓人感到毛骨悚然!我們的呼吸,二十四小時不眠不休,肺部的免疫防衛系統要多麼強大,才能把防衛工作做到滴水不漏﹖這個防衛體系如果被新冠病毒擊潰,那就必須進加護病房,就必須掛上呼吸器。
過去認為呼吸道,特別是下呼吸道(肺部)是無菌的,否則就是病入膏肓。現在才知道,其實呼吸道也有它重要的共生菌。「腸肺軸」(gut-lung axis)的路徑,除了有免疫系統的交流外,菌的互相交流也不可忽視,畢竟腸和肺兩個系統,雖然食物進嘴巴,空氣走鼻腔,然而竟然進入同一通道,才又分流到胃或肺。
鼻腔是「伺機性病原菌」的主要儲存庫,伺機侵犯呼吸道,一旦攻擊成功,就會造成許多呼吸道疾病,如過敏性鼻炎、鼻竇炎、氣喘、肺炎,甚至與中耳炎也有關係。鼻腔共生菌的首要任務,也許就是壓制這些鼻腔病原菌。澳洲的普薩蒂斯(Psaltis)教授領銜的國際鼻竇微生物體研究團隊,二○二○年發表分析九個國家、四一○人鼻竇菌相的研究成果,不論是健康的人或慢性鼻竇炎患者,棒狀桿菌和葡萄球菌都是鼻竇中最優勢的菌種,負責壓制壞菌,保持鼻腔菌相健康。莫拉克斯菌大概是鼻腔菌中的超級壞蛋,鼻腔莫拉克斯菌多的兒童,急性呼吸道感染發生率最高,且容易氣喘。
插播一個有趣的研究,瑞士伯恩大學的希爾提(Hilty)教授,二○一八年研究養豬廠員工的鼻腔菌相,竟然與豬場空氣菌,以及豬隻的鼻腔菌相非常接近,看來鼻腔菌非常容易受到環境的影響。但要如何照護鼻腔菌相﹖這個問題我暫時也提不出有理論基礎的方法,戴口罩也許是唯一有效的做法吧。
肺部的菌數極低。大腸組織每克菌數多達十的十一到十二次方;肺部組織每克只有十的三到五次方的菌。肺部菌不太像鼻腔菌,反而比較像是由口腔入侵的,特別是睡眠時,會厭放鬆,微量口水容易進入氣管,同時就帶入細菌,所以肺部菌以源自口咽部的普氏菌、偉榮球菌為主,數目不多,但對維護肺部免疫系統卻非常重要。
侵犯肺部的頭號病菌,就是結核分枝桿菌。肺結核為全球最重要的傳染病之一,每年奪走一四○萬人以上的生命。在台灣也是死亡數最多的傳染病。慢性呼吸道疾病(COPD)和癌症、糖尿病、心血管疾病並列四大非傳染病,雖然沒有直接相關的病原菌,但慢性呼吸道疾病的病患,肺部發炎菌特別多。肺癌在國人癌症排行中,男女皆居首位,是十大癌症中的三冠王,醫療支出最高、死亡率最高,且晚期發現比例也最高。肺癌一般認為和COPD一樣,也是和肺炎鏈球菌之類的發炎菌有關。
眼睛:腸道菌、口腔菌都來作亂
眼睛感覺是身體較為脆弱的部位,一想到裡面住滿了細菌,令人不禁起了雞皮疙瘩。沒錯,貴為靈魂之窗,也照樣有共生菌同居。眼結膜的菌相,竟然和口腔差不多複雜,有很多的丙酸桿菌和棒狀桿菌。
眼睛的共生菌與眼睛免疫系統,攜手構建嚴密的防護網,對抗病菌入侵。眼淚含有具殺菌作用的溶菌酶,有濕潤沖刷作用,也是防護網重要成員。年紀大了,眼淚減少,眼部問題就多了。
眼睛血管少,還有稱為血―眼屏障以及血―視網膜屏障等組織阻隔,照理來說,應該比較難被外來的細菌或免疫細胞侵入。但常見的葡萄膜炎,卻是因為腸道菌活化T細胞大老遠跑到眼部,攻擊眼睛葡萄膜,引發發炎紅腫,視力模糊等。青光眼、視網膜病變、黃斑部病變等大家熟知的眼睛病變,竟然也和腸道菌及口腔菌扯得上關係。
全世界有一億人戴隱形眼鏡,戴隱形眼鏡的人,結膜上會有較多和結膜炎、角膜炎相關的機會病菌。有趣的是,大家都是用手戴上隱形眼鏡,結果手上的菌並沒有明顯傳到眼睛。紐約大學的貝洛教授評論說,身體各部位的共生菌,其實對外來侵入的細菌或病毒,都相當有抗性,不會輕易就大幅變動。
一般認為,戴隱形眼鏡應該會降低眼睛菌相的自我修復能力,但目前的研究並沒有看到這個現象。
口腔:唾液每毫升有上億隻微生物
口腔是全身生態最複雜的部位,牙齒、牙齦、牙根、舌頭共生菌相都大不相同。口腔每天要處理大量食物,但口腔內的微生物體卻非常恆定,甚至在不同的國家地區,健康人的口腔核心菌相都很類似。有研究每天追蹤唾液菌的變化,整整一年,發現竟然有九九•七%的菌完全不變。
健康的成人一天要分泌一公升以上的唾液,唾液每毫升有上億隻微生物,同時含有如溶菌素、防禦素等多種抗菌物質,這些抗菌物質其實殺菌力都不強,但足以維持口腔微生物體的恆定。真正頑強的病菌,就送下去交給胃酸去處理。
口腔的核心共生菌,是偉榮球菌、鏈球菌、牙齦卟啉單胞菌等,多為不常聽到的厭氧菌。大腸內厭氧可以理解,口腔居然也厭氧?口腔菌喜歡在牙齒、假牙,甚至黏膜表面形成生物膜(biofilm)。幾隻菌游了過來,先落個腳,分泌一些有黏性的多醣固定下來,然後招朋引伴地形成聚落,分泌更多的多醣,層層包覆,內外隔絕,形成穩定的厭氧環境,這就是「生物膜」,也是口腔菌維持恆定的有效手段,但這種特殊構造也經常造成麻煩:像是惡名昭彰的牙菌斑,也是一種強固的生物膜,刷牙刷不掉,抗生素殺不盡,必須定期去牙科清除,否則就開始發炎。不用說,接踵而來的就是蛀牙、牙齦炎,牙周病,甚至引起口腔黏膜病變及身體其他器官的病變。
口腔菌中的變種鏈球菌是牙菌斑中的主要菌種,也是造成蛀牙的病原菌;更討厭的是牙齦卟啉單胞菌,這株菌被認定是牙周疾病的關鍵病菌(keystone pathogen)。只要少量的牙齦卟啉單胞菌,就可以破壞正常口腔菌相以及口腔免疫,加速牙齦組織損傷。牙周病再惡化下去,全身發炎指標會飆高,對健康影響可大了,動脈硬化、心肌梗塞、糖尿病,甚至多種癌症的罹患機率都會上升。
我們天天不自覺地吞下一、二公升的唾液下去,新瀉大學的山崎(Yamazaki)教授二○一八年的論文指出:據估計,牙周病人每天會吞下不少牙齦卟啉單胞菌,大大傷害腸道菌相的穩定,進而削弱腸道屏障,使得血液中的內毒素及發炎指標飆升,引發上述的各種嚴重疾病。
口腔癌當然也與口腔菌密切相關。長庚醫院的張佑良醫師團隊,在二○一八年發表的研究報告,提到他們分析一九七位口腔癌病人及五十一位健康者的口腔菌後,選擇牙周梭菌、和緩鏈球菌、巴斯德卟啉單胞菌為口腔癌的指標菌,當口腔癌進展時,牙周梭菌會上升,另外兩株菌會下降。
那麼,如何保養口腔菌呢?口腔環境非常特別,所以養出一群非常特別的菌。從出生時,這群菌就在口腔各個適合自己的地區形成生物膜、鞏固地盤,與唾液共存,以至於研究口腔菌的科學家會很驚訝:為什麼不論地域,不論種族,不論生活飲食習慣,只要身體健康的人,口腔菌相看來都很像。因為口腔環境的特殊性,勝過了種族、生活等因素的差異性。
但是,當有了蛀牙,牙周開始經常發炎,穩固的口腔菌相就開始感受到壓力,一旦讓所謂的關鍵病菌站穩了腳步,情況就急轉直下。西班牙的羅齊爾(Rosier)博士,二○一八年在《牙醫研究》期刊發表了一篇很有啟發性的論文〈口腔微生物體的韌性與健康〉,人並非生而平等,有些人從不忌諱吃甜食,也不特別重視口腔衛生,但就是不會有蛀牙。序章中提到瑞典的維沛宏醫院給智障患者餵食大量甜食以引起齲齒,結果發現有二○〜三○%的患者,不論吃再多的甜食,就是不會有齲齒。
就是有高達兩、三成的人對蛀牙有抗性。過去我們總是注目另外那七、八成會產生蛀牙的人,研究為什麼產生蛀牙,探討如何防治蛀牙。羅齊爾博士卻認為應該多花心力去研究那兩、三成不會產生蛀牙的人,為什麼他們不會產生蛀牙?為什麼他們的口腔菌韌性強,能抵抗關鍵病菌的入侵?我們期待後續研究的進展吧,不會太久的。
如何加強口腔微生物體的韌性?現在能給出的建議,還是要大家做好基本功夫:勤刷牙,正確刷牙,少吃甜食。真的想吃,寧願在用餐時一起吃,不要時不時想到就吃,還有找家鄰近方便的牙科,與醫師打好交情,定期去做牙齒保養,至少半年一次。
★摘文三: 呼吸道疾病:「新冠肺炎+流感」,有多少人挺得住!?
呼吸道疾病種類可多了,大家熟悉的有肺癌、氣管炎、氣喘、慢性阻塞性肺病、肺結核、流感,還有正在肆虐全球的新冠肺炎等。這些疾病或多或少都和免疫有關,也都和腸道菌多少有所牽連,「腸肺軸」就是講腸道菌、肺部菌與免疫間的關係。瑞典卡羅林斯卡學院的拉奧(Rao)教授,發表在《科學》期刊的論文題目,直接就是「肺部發炎源自腸道」,為腸肺軸做了絕佳的註解。令人振奮的還有,肺本身的菌相研究也越來越成氣候。這一節,我將聚焦在討論流感與新冠肺炎,這兩種病毒疾病看來將長長久久與人類共存,若是無良政客再亂搞下去,真會使人類平均壽命開始往下走。
益生菌對新冠肺炎有效嗎﹖
記得有一年H1N1流感流行期間,大女兒由醫院打電話來,語帶興奮地說:「爸,我得了H1N1,可以放七天假」,那時她還是小兒科住院醫生,天天面對幾十位H1N1小病患。她大包小包搬了許多要用的物品、要讀的書回家,一回家就拉著我看台語鄉土肥皂劇,一副撈到七天長假的輕鬆模樣。
這次的新冠肺炎就完全不同了,看她傳來在醫院全副武裝的相片,完全笑不出來。台灣算是最安全了,不敢想像如果我女兒是在紐約、在倫敦,我大概寢食難安,惶惶不可終日。
最近常被問的問題就是:「益生菌對預防新冠肺炎究竟有沒有效?」我總是爽快地回答:「新冠,不確定。但預防流感、減輕症狀,有效!」
益生菌的一貫風格,就是它們總是和你搏感情,喜歡像下圍棋般為你的健康全面布陣,益生菌的效果是預防性的,必須長期習慣性地攝取,不能臨時抱佛腳。
我們要查研究論文,通常直接上Pubmed網站,功能齊全,方便好用,譬如說我要查新冠肺炎發表的論文數目,在這個網站打進Covid-19,竟然出現將近六萬篇論文,才九個月而已,真是驚人。其中也有五十多篇和益生菌有關,例如:瑞士洛桑大學的吉安諾尼(Giannoni)教授,討論益生菌如何能壓平新冠肺炎的感染曲線;羅馬大學的倫佐(Renzo)教授談益生菌可否做新冠肺炎的輔助療法。大家都是由益生菌的抗發炎及腸道菌調節功效切入,討論對新冠肺炎的症狀是否有舒緩作用,或預後可能有何幫助,都是想當然爾的推測,但要有實證研究出來,還有得等。
新冠肺炎患者的腸道菌呈現失衡
新冠病毒感染細胞是經由ACE2接受器,而ACE2不但存在鼻腔、支氣管和肺中,在腸上皮細胞也有,所以,在肛門抹片、糞便、汙水系統中,都可以檢測到新冠病毒。新冠肺炎患者的腸道菌都有失衡現象,香港中文大學黃秀娟教授追蹤分析十五位病患住院期間的腸道菌,觀察到:腸道菌失衡程度,與糞便中病毒量及病情嚴重度有相關。
腸道菌失衡,也可能是免疫失衡所導致。以前SARS期間,大家就經常聽到「細胞激素風暴」,應該保家衛國的免疫反應失去控制,把好好的一個肺,當成了殺戮戰場,很快就演變成急性呼吸窘迫症候群,淋巴細胞急遽減少。
新冠肺炎患者的腸道菌和免疫都會失衡,但絕不宜因此就推論說益生菌有幫助,有一分證據,才能說一分話。益生菌對流感的預防效果,已廣泛被民眾所認知,因此新冠肺炎流行期間,益生菌銷售量也暴增。有網路傳言說,中國大陸的衛生健康委員會(簡稱「衛健委」)發布的新冠肺炎診療方案中,就有推薦使用益生菌,其實衛健委說的是:「可使用腸道微生態調節劑,維持腸道微生態平衡,預防繼發細菌感染」。「微生態」就是指腸道菌相,益生菌算是一種「微生態調節劑」,不過是用來預防繼發的細菌感染,不是治療或預防新冠肺炎本身。
可降低呼吸道感染的益生菌
日本東北大學的北澤教授最近發表一篇綜論,討論免疫益生菌(immunobiotics)對新冠肺炎是否有幫助,內容主要講阿根廷Cerela研究所研發的鼠李醣乳桿菌CRL1505對新冠肺炎的功效。這株由羊奶分離的菌,十年前就開始圍繞著病毒、病菌的呼吸道感染主題,發表了三十餘篇論文,包括一篇隨機雙盲臨床試驗,讓二九八位二〜五歲兒童飲用以該菌製作的發酵乳,在飲用的六個月期間內,罹患呼吸道感染的比例降了一半。其實,這株菌所製成的發酵乳,自二○○八年就被納入阿根廷全國營養計畫,提供給數十萬兒童飲用。雖然只有一項臨床試驗,但數十篇動物試驗論文,將這株菌抗病毒的機制研究得夠深入,北澤教授講這株菌對新冠病毒的功效時,才能言之有據。
不過,該論文的第一作者比列納(Villena)博士也是Cerela研究所的研究員,難免會特別鍾情於這株菌。最近,他又和北澤教授在《細胞》期刊發表CRL1505死菌體或其細胞壁肽聚醣成分,能調節新生小鼠的先天免疫反應,提升對呼吸道融合病毒的抵抗力,這種病毒是兩歲以下小孩最常見的下呼吸道感染病毒。我認為CRL1505這株菌,真的是這一陣子最熱門的呼吸道益生菌。
接著談流感,益生菌對新冠肺炎的研究剛剛起步,但是對流感的研究,不論是動物或臨床都非常多,而且還繼續不斷發表,我只舉近幾年的臨床試驗。
二○一八年,美國印第安那大學的丹妮莉(Dannelly)教授和北京團隊合作,在北京收了一三六位成人,服用科漢森公司的乾酪乳桿菌431及發酵乳桿菌PCC三個月,結果顯示可降低上呼吸道感染機率,而且增加血液IFN-及糞便IgA濃度,顯示免疫力顯著提升。二○一九年,西班牙的Biosearch Life公司找了九十八位住在安養中心的老人,服用該公司的棒狀乳桿菌K8,結果也顯示可以降低呼吸道感染率、提升流感疫苗功效、降低止痛藥用量。
益生菌可增強「疫苗效力」
現在注射流感疫苗非常普及,衛福部更是一再呼籲年長者及幼童等務必要施打疫苗。一般而言,老人及幼兒對疫苗的反應較弱,保護效果經常不如預期,已經有非常多研究指出:服用益生菌,有助於提升疫苗效力。最近有幾篇很受重視的統合分析論文發表,顯示醫學界對這項議題已經逐漸形成共識。
新竹馬偕醫院的雷偉德、林千裕、葉姿麟等幾位醫師,在二○一七年及二○一八年發表兩篇探討「益生菌增強流感疫苗效果」的統合分析,分別分析九項及十二項隨機對照臨床試驗,結論也是益生菌輔助使用,可提升疫苗的保護效果。墨爾本大學齊默曼(Zimmermann)教授發表在二○一八年的統合分析,則是分析了二十六個臨床研究,這些研究分別探討了四十株益生菌對十七種不同疫苗效果的影響,當然,菌株、劑量、服用期間等的不同,效果會有所差異,不過整體看來,益生菌確實能增強疫苗效果以及保護的期限,而且所需的費用算是最低廉的。
我的建議是:到了秋冬流感季節,不論你身體多健壯,請務必記得撥個空打流感疫苗。請警惕自己,新冠病毒潛伏在各個角落,伺機要與流感病毒攜手再來個大進襲!當然,流感疫苗不能預防新冠病毒,但得了流感,一定會削弱你對新冠病毒的抵抗力。所以,從前你不覺得要打,現在絕對輕忽不得,尤其是老人、兒童,還有身體狀況不佳的朋友。
「益生菌究竟能不能預防流感或新冠肺炎?」我的回答是:就目前的臨床研究結果分析,預防流感確實可以,新冠也有機會。長期補充益生菌,可以讓你比較不容易感冒,即使感冒了,症狀也將明顯緩和,發燒咳嗽的天數與嚴重程度,都會大幅改善。更重要的是,讓你不需要吃太多抗生素!少吃抗生素,不但對個人,對保護自然環境也非常重要。
我常被問到的另一個問題是:「為什麼益生菌吃在肚子裡,卻能夠保護呼吸道,對抗病毒入侵呢?」這是有趣而且重要的問題。病毒或細菌入侵身體的主要通道,不是身體表面緻密堅實的皮膚,而是覆蓋身體「內表面」的黏膜組織。皮膚就像城牆,只要阻擋外敵入侵即可,可是黏膜組織就像城門,不但同時要防範外敵入侵,還要讓營養物質能夠進入。所以,負責防衛黏膜的黏膜免疫系統,當然就成了感染防禦的主角。而由免疫B細胞所製造的IgA(免疫球蛋白A),是黏膜免疫的主力戰將。
當益生菌被吃到「肚子」裡,引發一連串的免疫調節作用,「全身」的黏膜免疫力都因而提升,在呼吸道黏膜中,會幫我們對抗流感病毒;在泌尿生殖道黏膜中,也會幫助我們對抗各種病菌、病毒。
★摘文四:益生菌帶來精神疾病防治新契機
我們團隊的鄭力豪、劉燕雯等幾位博士,二○一九年聯手發表了一篇精神益生菌的總說,分別由以下三大類型的精障疾病,分析討論精神益生菌相應的研發現況。
一般精神障礙――憂鬱、躁鬱、慢性疲勞、失眠、食慾異常等問題
神經退化性疾病――巴金森氏症、失智症(阿茲海默症)
神經發育性疾病――自閉症、過動症、妥瑞症、蕾特氏症
這些症狀的共通關鍵詞是:免疫、發炎、腸道菌。由這三個關鍵詞判斷,益生菌確實都有介入的機會,只是還需要投入更多功夫研究。
一般精神障礙(精神官能症)
․憂鬱症、焦慮症、躁鬱症
憂鬱症和焦慮症是最常見的一般精神障礙。WHO估計全球憂鬱症人口約有三億人,盛行率達四•四%,焦慮症則有三•六%,都是女性高於男性。
精神益生菌對於憂鬱老鼠試驗上有很好的效果,多項益生菌對憂鬱、躁鬱臨床試驗的統合分析也頗為正面。由壓力引發的憂鬱症狀,確實是益生菌的拿手強項。台北醫學大學陳俊興醫師分析了十九項隨機雙盲試驗,美國布朗大學的劉(Liu)教授分析三十四項試驗,結論都是如此。
台灣大學公衛所郭柏秀教授二○一九年的一篇綜論,題目下得太好了:〈情緒微生物體:挑戰與機會〉,她對益生菌的評語充滿肯定:最近的臨床實驗,都支持益生菌可舒緩憂鬱症狀,而且能增進身心整體健康。
益生菌對焦慮症狀的效果,就沒有對憂鬱的意見一致了,例如長沙湘雅醫院的李凌江教授,堪薩斯大學的瑞斯(Reis)教授,華南農業大學的郭世寧教授,分別發表的幾個統合分析研究,結論都是沒有統計意義,需要更多研究。但是,有幫助的個別研究也是不少,以我們自己的經驗,服用植物乳桿菌PS128,對高工作壓力的科技公司員工,在憂鬱及焦慮指數都有改善。
․睡眠障礙
談到睡眠品質改善,前面提到的日本朝日集團加氏乳桿菌CP2305、養樂多的代田菌發酵乳,對考試壓力高的學生睡眠品質都有幫助。不過,正式去找失眠患者來做的益生菌臨床研究,還真是沒有。
如果是動物試驗,最近就有幾株菌株效果不錯:江南大學陳衛校長最近開發一株會分泌GABA(γ-胺基丁酸)的短乳桿菌DL1-11,GABA是大腦中的一種神經傳導物質,能抑制腦部神經活動,因而有放鬆及助眠效果。陳校長用這株菌製作發酵乳,在睡眠老鼠模式中果然發揮很好的助眠效果。我們的發酵乳桿菌PS150同樣也效果不錯,可以縮短入睡時間,延長睡眠時間,而且促進非快速動眼期睡眠,有助改善因為認床而睡不好的現象。
․慢性疲勞症候群
慢性疲勞是難病,沒有原因的累,休息也沒用,記憶力、專注力大減,頭痛、肌肉、關節痛持續半年以上,也許就是「慢性疲勞症候群」。另外,內分泌異常、免疫傾向Th2型、小腸細菌增生、氧化壓力高,還有就是腸道菌相失調導致慢性發炎、腸道通透性異常、細菌入侵等,綜合這些因因果果,看起來益生菌應該是有幫助,不過目前相關研究非常的少。
加拿大多倫多大學的拉歐(Rao)教授,讓三十九位慢性疲勞患者,服用養樂多代田菌或安慰劑兩個月,結果焦慮指數改善;澳洲維多利亞大學瓦歷斯(Wallis)教授募集四十四位慢性疲勞患者,服用Pro4-50膠囊(主要是鼠李醣乳桿菌和乳酸雙歧桿菌的澳洲產品),也看到一些疲勞、睡眠、認知的症狀有改善。慢性疲勞的盛行率將近一%,不算少,也許真是臨床試驗不好做吧。
․厭食症
厭食症和慢性疲勞一樣,盛行率約一%,有的研究認為成年女性更是高達一三%。很難想像,厭食症竟然是死亡率最高的精神疾病。根據美國厭食症學會的統計,在美國每六十二分鐘,就有一人直接死於厭食症;而且每五位厭食症病患,有一位是死於自殺。
和慢性疲勞一樣,厭食症也是免疫失調、腸道菌失調、腸道通透性異常,再加上與食慾相關的荷爾蒙(瘦體素、食慾素、飢餓素等)都失調,這個疾病同樣讓我深深認為:正確的益生菌菌株絕對有幫助,但是目前同樣找不到相關的動物或臨床試驗。
神經退化性疾病
神經退化性疾病很多,排首位的是失智症,其次是巴金森氏症,其他如漸凍症、舞蹈症、小腦萎縮症、脊髓性肌肉萎縮症等罕見疾病,與腸道菌相的相關研究雖然也開始多起來,但是益生菌介入的研究幾乎空白。
․失智症(阿茲海默症、血管性失智症)
根據「二○一九年全球失智症報告」,估計全球有超過五千萬名失智者;到了二○五○年,失智症預計將成長至一•五億人。該報告調查發現:全球有七八%的民眾擔憂自己會罹患失智症,七○%認為失智症是正常老化的結果。錯了!失智症是疾病,老化會增加罹病機率。另外,有三○%的人認為我們對失智症無計可施。這也錯了!盡早治療,可減緩病情的進展。
台灣六十五歲民眾的失智症盛行率是一•二%,每多五歲加一倍;七十歲為二•二%;七十五歲增至四•三%;八十歲達八•四%;九十歲就高達三七%。
失智症大致有兩種成因:
1.失智症六成以上是「阿茲海默症」,女性多於男性。
2.腦血管疾病導致的「血管性失智症」,男性多於女性。
益生菌對阿茲海默症的動物試驗不少,效果都還不錯,例如:森永公司最近發表的短雙歧桿菌A1稱得上大亮點,這株菌對於阿茲海默症動物能改善認知行為、抑制腦部發炎。我們和師範大學生科院謝秀梅副院長合作,也以幾種阿茲海默症的老鼠模式,探討PS128、PS23等幾株精神益生菌的作用機制,已經在投稿,但還是慢了森永好幾步。
短雙歧桿菌A1更乘勢完成了兩項臨床試驗,先是十九位有輕度認知障礙的八十餘歲長者,服用半年後,認知、情緒及生活品質評估皆有改善。接著是隨機雙盲試驗,人數增加到一一七位,吃短雙歧桿菌A1三個月,只看到短期記憶有顯著改善。帶領森永研發團隊的肖金忠博士是我多年好友,在各國參加益生菌學會時,總會相邀聚餐小酌,互相砥礪也好,消解壓力也好。二○二一年的亞洲乳酸菌大會將在日本金澤市舉辦,肖博士負責重要的籌備工作,想必充滿壓力。
澳洲因斯布魯克醫科大學的福斯(Fuchs)教授,配製了含六株乳酸桿菌、三株雙歧桿菌的益生菌混合製劑,給二十位病人吃了一個月後,也只看到腸道菌相、腸道通透性有改變。伊朗卡山醫科大學的薩拉米(Salami)教授,讓一二○位病人吃當地含四株菌的益生菌產品,三個月後認知狀況有顯著改善,其他血液指標則沒有改善。
看來益生菌對阿茲海默症的臨床症狀還真不容易做。伊朗的益生菌水準相當不錯,亞洲乳酸菌聯盟二○一五年大會在德黑蘭舉辦,台灣也去了十多位,其他各國參加者很少,因為去了伊朗,以後辦美國簽證都會被百般刁難。
失智症比我們想像的還要普遍,台灣失智症協會調查國人最害怕罹患的疾病,失智症高居第二位(二三%),僅次於癌症。台灣失智症協會提出了一套「預防失智祕訣」,基本上就是趨吉(做對的事)與避凶(少做有害的事)。
依據近年來歐美的幾個長期追蹤研究,阿茲海默症可能早在患者出現症狀的二十年前,大腦即已開始產生病變。因此,預防失智行動要盡早開始。
★摘文五:吃益生菌的最佳時機
Q:飯前吃,還是飯後再吃﹖
A:我建議每個人選定自己最自在、最不容易忘記的時間來服用益生菌,然後每天吃。
至於飯前吃或飯後吃比較好?我們先來看看胃部的運作狀況:飯前的胃酸分泌量少,胃排空時間較短;而飯後胃酸被食物稀釋,胃排空的時間較長。所以,到底飯前或飯後吃好呢?坦白說差不多。不過,有一次參加衛福部的健康食品審查,有委員要求廠商,一定要在產品外盒上清楚寫出應該飯前或飯後吃,理由是要讓消費者有所遵循,我啞然以對,不過也並非完全無理。一定要我提出建議的話,請選定自己比較方便,比較不會忘記吃的時間,每天定時吃。
Q:每天該吃多少益生菌量呢?
A:每家產品的外盒一定有寫一天建議吃幾包,以及如何吃的說明。我的建議是要視自己的身體狀況來調節,不論是要吃便祕改善或吃壓力紓解都一樣。原則上,症狀嚴重時,多吃一些,如果包裝盒上的建議量是一天兩包,那你就吃三或四包;等到症狀緩解了,再回到日常保養量。
Q:不小心忘了吃怎麼辦?
A:一般化學藥物在血液中的半衰期是以「小時」估計的,所以醫師會建議病患一天服藥三次或四次,長效型的藥物也許一天只須吃一次。
益生菌在腸內的半衰期,通常是以「天」為單位,所以確實不需要拘泥一天要吃幾次。不過,就算是再好的益生菌,在腸道內也會在一、二週後隨著排便逐漸被洗出體外(wash out),所以,最好還是每天補充。「每天吃」的意思,是希望你保持天天服用益生菌的好習慣,偶爾忘了吃,也不必太在意,隔天記得繼續服用即可。
Q:哪些人吃益生菌要特別注意﹖
A:益生菌是營養補充品,聽起來溫和無害,但是畢竟菌株也是具有「功能性」的,對人體有一定的影響力,在身體情況極為特殊、不穩定的期間,還是保守為宜,可諮詢醫師謹慎評估。
重病或急症――重病患者,特別是還在急性期時,一定要請醫生評估繼續使用或先暫停。
嬰幼兒期――建議在吃副食品後才開始酌量給予,同時要觀察有否腹瀉等狀況。
懷孕期間――有醫生建議懷孕初期避免補充益生菌,不過只要懷孕情況穩定了,我是大力鼓勵多吃益生菌。已經有許多研究指出:懷孕期多補充益生菌,對胎兒未來的健康有全面性的好處。
年長的人――老人家要多吃「各種功效」的益生菌,根據研究了解,年長者多少都會有憂鬱的傾向,因此特別建議要補充「精神益生菌」;當然「腸胃型益生菌」也很重要,年長者排便一般都不太順暢。
2021/12/11