孫國香

第一章緒論1
第一節世界醫藥行業的現狀及發展趨勢1
一、世界醫藥行業的現狀1
二、世界醫藥行業的發展趨勢3
第二節醫藥行業的現狀及發展趨勢4
一、醫藥行業的現狀4
二、醫藥行業的發展趨勢6
第三節化學製藥工藝學的研究內容及過程8
一、化學製藥工藝學的研究內容8
二、化學製藥工藝學的研究途徑9
第四節化學製藥工藝研究中相關法律法規9
一、藥品研究管理規定10
二、藥品註冊管理規定10
三、藥品生產管理規定11
四、藥品品質管制規定12
思考題12
參考文獻12

第二章化學藥物合成工藝路線的設計與選擇13
第一節概述13
一、化學藥物合成工藝路線研究的目的13
二、化學藥物合成工藝路線研究的過程14
第二節化學藥物合成工藝路線的設計14
一、逆合成分析法15
二、模擬類推法23
三、網路資料庫軟體輔助設計26
第三節化學藥物合成工藝路線的評價與選擇28
一、化學藥物合成工藝路線的評價標準28
二、化學藥物合成工藝路線的選擇32
思考題36
參考文獻36

第三章化學藥物合成工藝路線的研究與優化37
第一節概述37
第二節反應物的配料比38
第三節反應和重結晶溶劑40
一、常用溶劑的分類和性質40
二、反應溶劑的作用與選擇42
三、重結晶溶劑的選擇45
第四節反應溫度和壓力46
一、反應溫度46
二、反應壓力48
第五節催化劑49
一、催化劑的作用49
二、影響催化劑的因素50
三、常見催化劑的種類51
第六節反應時間和程序控制56
第七節產品的分離純化與檢驗57
一、產品的分離純化58
二、產品的檢驗60
第八節安全和“三廢”考慮62
一、工藝研究中的安全考慮62
二、工藝研究中的“三廢”考慮62
思考題63
參考文獻63

第四章中試放大與生產工藝規程64
第一節概述64
一、中試放大的概念64
二、中試放大的重要性64
三、中試放大的主要任務65
四、影響中試放大的因素65
第二節中試放大的研究內容66
一、合成工藝路線的驗證和進一步優化66
二、設備的考查與選型67
三、工藝流程與操作方法的確定68
四、物料衡算68
五、確定工藝程序控制69
六、安全和“三廢”處理的考慮70
第三節中試放大的研究方法71
一、逐級經驗放大71
二、相似模擬放大72
三、數學模擬放大72
第四節中試放大的工藝問題與故障排除73
一、工藝問題的物理及化學原因73
二、故障排除的步驟74
第五節生產規程76
一、生產工藝規程77
二、標準操作規程79
思考題80
參考文獻80

第五章化學製藥與環境保護81
第一節概述81
一、環境保護的重要性81
二、防治環境污染的方針政策81
三、化學製藥污染的特點與現狀82
第二節防治污染的主要措施82
一、清潔生產工藝的研究與開發83
二、提高資源的綜合利用水準84
第三節廢水的處理86
一、廢水處理的基本概念86
二、廢水處理的控制指標87
三、廢水處理的基本方法90
四、廢水處理的常用工藝91
第四節廢氣的處理96
一、含塵廢氣的處理97
二、含無機污染物廢氣的處理97
三、含有機污染物廢氣的處理98
第五節廢渣的處理99
思考題100
參考文獻100

第六章化學製藥中的“危險工藝”101
第一節概述101
一、“危險工藝”的危險性101
二、“危險工藝”的應對措施101
第二節化學製藥中常見的“危險工藝”105
一、光氣及光氣化工藝105
二、硝化工藝108
三、加氫工藝110
四、重氮化工藝112
五、氟化工藝113
第三節連續流反應技術及其在“危險工藝”中的應用115
一、連續流反應技術115
二、連續流反應技術在“危險工藝”中的應用116
思考題120
參考文獻120

第七章化學手性製藥工藝121
第一節概述121
一、手性與手性藥物121
二、手性藥物的藥理作用123
三、手性藥物的製備方法124
四、手性藥物合成工藝研究的技術指導原則125
第二節外消旋體拆分127
一、結晶拆分法127
二、化學拆分法127
三、動力學拆分法129
第三節不對稱合成反應130
一、手性底物控制的不對稱反應131
二、手性輔助試劑控制的不對稱反應131
三、手性催化劑控制的不對稱反應133
思考題134
參考文獻134

第八章品質源於設計135
第一節概述135
一、“品質源於設計”的概念136
二、“品質源於設計”的基本內容137
三、“品質源於設計”的實施流程139
第二節“品質源於設計”的核心策略141
一、風險評估142
二、控制策略143
三、試驗設計144
第三節“品質源於設計”與化學製藥工藝研發146
一、工藝設計階段146
二、工藝確認階段148
三、工藝驗證階段149
思考題150
參考文獻150

第九章氯黴素生產工藝151
第一節概述151
第二節氯黴素的工藝路線的設計與評價152
一、分子結構的逆合成分析152
二、合成路線的設計與選擇153
第三節氯黴素的生產工藝原理及其過程157
一、對硝基乙苯的製備157
二、對硝基苯乙酮的製備159
三、對硝基-α-溴代苯乙酮的製備161
四、對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的製備162
五、對硝基-α-乙醯氨基苯乙酮的製備163
六、對硝基-α-乙醯氨基-β-羥基苯丙酮的製備164
七、DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇的製備166
八、DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇的拆分168
九、氯黴素的製備169
十、反應過程副產物的綜合利用與廢水處理170
思考題171
參考文獻172

第十章奧美拉唑生產工藝173
第一節概述173
第二節奧美拉唑的工藝路線的設計與評價174
一、分子結構的逆合成分析174
二、合成路線的設計與選擇175
第三節奧美拉唑的生產工藝原理及其過程179
一、5-甲氧基-1Ｈ-苯並咪唑-2-硫醇的製備179
二、2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的製備183
三、奧美拉唑的製備187
四、反應過程廢棄物的處理189
思考題189
參考文獻189

第十一章紫杉醇生產工藝190
第一節概述190
一、紫杉烷類化合物190
二、紫杉醇的製備工藝193
第二節紫杉醇側鏈工藝路線的設計與評價194
一、直鏈型側鏈195
二、環狀型側鏈196
第三節紫杉醇半合成生產工藝原理及其過程199
一、母環羥基的選擇性保護199
二、β-內醯胺型側鏈的製備201
三、紫杉醇的製備204
思考題205
參考文獻206

第十二章頭孢菌素類抗生素生產工藝207
第一節概述207
一、發展歷史207
二、構效關係209
第二節頭孢菌素類藥物及7-氨基頭孢烷酸的生產工藝209
一、頭孢菌素類藥物的生產工藝209
二、7-氨基頭孢烷酸的生產工藝212
第三節頭孢噻肟鈉生產工藝原理及其過程214
一、理化性質214
二、相關生產工藝路線215
三、“三廢”處理218
思考題218
參考文獻218

第十三章地塞米松生產工藝219
第一節甾體藥物概述219
一、甾體藥物的結構及其臨床應用219
二、甾體藥物的生產工藝路線220
第二節地塞米松的生產工藝設計223
一、地塞米松的理化性質及其臨床應用223
二、地塞米松的工藝路線的設計與評價224
第三節地塞米松的生產工藝原理及其過程232
一、11β-羥基-16α，17α-環氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮的製備232
二、11β-羥基-16α，17α-環氧-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮的製備233
三、16α，17α-環氧-孕甾-1，4，9（11）-三烯-3，20-二酮的製備234
四、孕甾-1，4，9（11），16-四烯-3，20-二酮的製備235
五、17α-羥基-16α-甲基孕甾-1，4，9（11）-三烯-3，20-二酮的製備236
六、9β，11β-環氧-17α-羥基-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮的製備237
七、9α-氟-11β，17α-二羥基-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮的製備238
八、醋酸地塞米松的製備239
九、地塞米松的製備240
十、地塞米松製備過程中的污染物治理241
思考題241
參考文獻241

製藥工程是化學、藥學、生物學和工程學等交叉融合的一門新興學科，製藥工藝是其中一個重要的研究方向，旨在解決如何按照相關法律法規對藥品的生產進行工藝開發、控制、實施以及相應“三廢”處理等規範化操作。

當前，化學製藥仍是世界製藥工業的主要領域。為適應高等工科類院校製藥工程、化學工程等專業的教學需求，同時為進一步滿足製藥行業對高層次人才的需求，特編寫了《化學製藥工藝學》一書。本書以化學製藥為教學內容，以有機合成化學為基礎，結合了與製藥工業相關的法律法規和行業發展的新理論、新實例，對化學製藥工藝進行了較詳細、全面的闡述。

本書共分十三章，前八章主要針對化學製藥工藝研究過程中一些基本內容、基本規律以及注意要點進行了闡述，分別為緒論、化學藥物合成工藝路線的設計與選擇、化學藥物工藝路線的研究與優化、中試放大與生產工藝規程、化學製藥與環境保護、化學製藥中的“危險工藝”、化學手性製藥工藝和品質源於設計；後五章摘選了部分具有代表性的化學藥物，包括氯黴素、奧美拉唑、紫杉醇、頭孢菌素類抗生素以及地塞米松，並對其生產工藝的開發進行了詳細的描述，以加深讀者對前八章的基本內容的認知和理解。

本書由鹽城工學院孫國香、汪藝甯主編，具體分工為：孫國香編寫第一章、第九章至第十三章，汪藝甯編寫第二章至第八章。蔡照勝、祁剛、鞠志宇、王鵬等也參加了編寫工作。全書由孫國香負責制訂編寫大綱、統稿和定稿。

在編寫過程中，編者參考了有關書籍、政府文件、期刊文獻和新聞報導等資料，並得到了鹽城工學院教材出版基金的資助，在此一併表示衷心感謝！

由於編者水準有限，書中難免存在疏漏之處，敬請專家、同行和讀者批評指正。

編者
2018年3月於鹽城