研之有物：格物窮理！中研院的25堂數理科學課

Lesson 16　鑽石不只能求婚，還能用於生物醫學！——國產螢光奈米鑽石

螢光奈米鑽石是什麼？
螢光奈米鑽石是一種新型的奈米材料，鑽石製作成奈米等級大小，經過特殊處理，就能發出螢光。中央研究院原子與分子科學研究所的張煥正特聘研究員，運用師承自李遠哲院士的離子束技術，製作出世界首創的螢光奈米鑽石，可用來追蹤生物分子、攜帶藥物以及標示幹細胞等生醫用途。螢光奈米鑽石因為含有碳、氮元素，與人體有高度相容性，毒性低，光激發之下可放出700奈米的紅色螢光，很適合活體組織成像，目前螢光奈米鑽石已經實際用在動物實驗的研究。

Q：螢光奈米鑽石和一般鑽石有什麼不同？
首先我們從鑽石的結構談起，鑽石為sp3結構，也就是碳原子以四面體的方式架構，每個碳原子都與另外四個碳原子相接。這種堅固嚴密的四面體，讓鑽石成為自然界中最堅硬的物質。
因為鑽石碳原子的結構緊密、形成的晶格很小，其他較大的原子不易摻雜；自然界中最常見的雜質是和碳原子大小相近的氮原子、硼原子，這些雜質也是彩鑽形成顏色的原因之一。奈米鑽石的結構和一般鑽石相似，但透過一些加工方法，可以讓奈米鑽石發出具有利用價值的光芒。
首先，我們用高溫高壓將碳元素合成奈米鑽石粉末，接著利用高能量的電子束或離子束轟擊，讓結構中產生空缺。再高溫加熱，促使空缺移動到摻雜的氮原子旁，形成「氮—空缺顏色中心」（nitrogen-vacancy color center, NV），就成為會發光的「螢光奈米鑽石」。我們把它的英文命名為Fluorescent Nanodiamond，縮寫FND。
奈米鑽石可以發光，關鍵是因為有「氮—空缺顏色中心」。當含有「氮—空缺顏色中心」的奈米鑽石受到黃綠色光（波長500至600奈米）照射，會發出波長大約是700奈米的紅光，這紅光可以透過光學顯微鏡偵測到。

Q：螢光奈米鑽石有什麼功用？
螢光奈米鑽石所含的碳和氮，都是生物體內最常見的元素，因此與生物體具有高度的相容性，經檢測也發現這種材料的生物毒性非常低。所以我們可以把螢光奈米鑽石放到生物體內，藉由它所發出的紅光，來追蹤生物標的，例如幹細胞、免疫細胞等等。
現今的生物醫學研究中，「細胞療法」相當熱門，也就是取用自身的免疫細胞、幹細胞，先在體外培養好，再打回體內進行治療。但是這些免疫細胞、幹細胞打回體內後，如何知道它們往哪跑？有沒有真的修復受傷的組織？這種情況螢光奈米鑽石就可以幫忙追蹤。
螢光奈米鑽石可以用來追蹤細胞的動向，也能測量細胞的數量。
舉例來說，我們有和中研院細胞與個體生物學研究所的游正博團隊合作，將螢光奈米鑽石放到老鼠肺部的幹細胞內，並觀察確認不會影響到幹細胞的生長及功能，之後再將這些幹細胞打回肺部已經受傷的老鼠體內，讓幹細胞去修復受傷的肺部。
一週後，我們取出這隻老鼠的肺部組織，用共軛焦螢光學顯微鏡來觀察，尋找螢光奈米鑽石釋放的紅光，結果真的可以追蹤到幹細胞，也能看出打入的幹細胞跑到肺的哪個部位。這樣就能協助提供資訊，證明幹細胞的療效，或是優化之後的幹細胞治療方法。
因為螢光奈米鑽石和生物體高度相容，還能設計螢光奈米鑽石的尺寸大小，所以也能用來攜帶藥物分子，目前實驗測試在生物體內不會引起免疫和發炎反應。
例如，我們和中研院生物醫學科學研究所謝清河特聘研究員、暨南大學應用化學系吳志哲教授合作，實驗用螢光奈米鑽石攜帶一種稱為肝素（heparin）的藥物。
很多血栓病患需要服用肝素，這種藥物有抗凝血作用，能夠把血栓分解掉；但肝素是小分子藥物，很容易穿過血管壁、跑到組織液中被代謝，造成病患必須持續服藥。因此我們把肝素接到大小30奈米左右的螢光奈米鑽石上，肝素藥物整體體積變大後就不會那麼容易穿過血管壁，透過小鼠模型實驗，可以在血液中停留較長時間，藥物作用時間拉長，也就可以降低服用的劑量。

Q：螢光奈米鑽石未來的發展？
螢光奈米鑽石可以應用於生物醫學，但其實生物學家做實驗有自己的標準流程，因此我們主要是用螢光奈米鑽石來解決過去不能解決的問題，補足現有生物技術做不到的功能。
以前面的老鼠肺部幹細胞標記為例，生物學家較習慣使用「螢光蛋白」來標示生物分子，運用螢光蛋白需對幹細胞做基因修改，但基因修改可能會影響幹細胞的功能。因此這方面的實驗其實很適合改用螢光奈米鑽石，因為不會對幹細胞的功能產生影響。
此外，奈米鑽石的螢光強度幾乎不會降低，非常穩定，維持個一百年都沒問題（笑）。
至於其他熱門的生物應用奈米材料，例如奈米金、奈米碳管、石墨烯等，都被認為很可能對人體有毒。像是奈米金，金原子本身可能沒有毒性，但在製作奈米金的過程需要加入界面活性劑，界面活性劑則被認為可能有毒；但若不加入界面活性劑，奈米金原子又很容易聚在一起，而無法達到使用目的。
另外，奈米碳管和鑽石雖然都是由碳原子組成，但奈米碳管在製作過程中，需加入很多對人體有毒的金屬催化劑；加上奈米碳管的碳原子排列是sp2結構，也就是呈現三角形的平面結構，應用時若進行酸洗等表面加工修飾，很容易破壞sp2結構，所以也不大適合生物醫學實驗。
在未來發展上，螢光奈米鑽石受限的關鍵，在於目前美國食品藥品監督管理局（FDA）還沒核可進行人體實驗，因為FDA傾向核可生物可分解材料（Biodegradable）。螢光奈米鑽石雖然對生物體內的細胞功能沒有影響，但不會被生物降解，所以目前螢光奈米鑽石的研究集中在小鼠、大鼠和迷你豬的臨床前實驗。

Q：十多年來持續研究螢光奈米鑽石的動力？
1997年我想出「螢光奈米鑽石」這個點子，但那時還沒有適合的技術，經歷一段空窗期做不出來。直到2005年有了Google，我搜尋到其實中研院物理所就有加速器，可以用來轟擊奈米鑽石，就從那時開始研究螢光奈米鑽石至今。
螢光奈米鑽石的製程條件很嚴苛，要說是什麼因素支持我持續研究，第一當然是，我覺得這真的很有趣（笑）。而這十多年來我們研究團隊也累積了許多世界領先的研究成果。像是最開始製作螢光奈米鑽石的材料，為了產生鑽石的「氮—空缺顏色中心」空缺，我們在實驗室建造了一台四萬電子伏特的離子加速器來進行量產，是全世界首次證明螢光奈米鑽石可以量產，國內外許多實驗室也來跟我們索取螢光奈米鑽石進行合作。
由於螢光奈米鑽石是我們第一個製造，算是MIT（Made in Taiwan）的產品，因此我們也堅守這個材料的命名權，將它正名為FND。我們實驗室自己量產100公克的螢光奈米鑽石也用不完，所以很歡迎提供給全世界有需要的團隊使用。各國團隊和我們合作索取，或購買螢光奈米鑽石的材料做研究都可以，但發論文時提到這個材料，我們會要求對方稱呼我們訂定的「FND」這個名字。
目前全球使用螢光奈米鑽石的研究團隊超過100個，來自20個以上的國家。這些國外研究團隊的論文，除了發表於國際期刊如《自然》（Nature）及《科學》，論文裡都會註明螢光奈米鑽石的材料產地是來自中研院，並引用我們團隊的研究成果，算是一種讓臺灣在國際間被看見的方式。
螢光奈米鑽石材料製備好，可以供給大家方便使用，這很重要，否則只是自己做高興而已。
基於對螢光奈米鑽石的熱愛，我們研究團隊也花了三年的時間寫了一本Fluorescent Nanodiamonds（《螢光奈米鑽石》）英文專書，有系統地介紹螢光奈米鑽石的原理、應用和發展等等。這是我這幾年最得意的一件事，不為了論文數量、升等壓力，純粹就只是想將喜愛的知識傳播出去。因為我們收到很多人邀稿，想說就自己寫一本書，沒想到寫了三年才完成了三百頁。過程要和學生討論，要找漂亮圖片，還要寫得有趣，真是不容易。
至於未來的規劃，我們團隊正在建立「追蹤體內治療細胞之奈米技術平台」，簡單來說就是建立一個檢驗中心，協助大家運用螢光奈米鑽石做研究。只要你把樣品送過來，我們就能幫你將螢光奈米鑽石放入細胞、定量、回收、取得影像等等，完成這些標準流程。
其中定量是非常困難的技術，你可以想像，每次打入小鼠體內的螢光奈米鑽石總重量不到10微克，但一隻小鼠重量大約10克，之間的數量級差距達一百萬倍，要找到螢光奈米鑽石就像大海撈針。
因此我們希望發揮所擁有的技術優勢，訂一套標準作業程序，協助合作的團隊進行生物分子標記、確認細胞療效等等。希望能做到當有團隊要驗證某種細胞療法有沒有效果時，就想到要拿來臺灣找我們進行檢驗。我認為這樣才有前瞻性，也能向全世界證明，臺灣的研究能力不容小覷。

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