學界藥品開發實用指南：SPARK方法論

第1章　啟程（摘錄）

學界在過去這數十年來，一直專注於透過基礎研究來促進科學發展，之後再仰賴生技產業將學界研發成果轉譯成新療法。但有鑑於近來發展，此運作模式勢必需要進行轉變。我們看到各大藥廠大幅縮減研究經費及裁撤基礎研究人員，以縮減成本、提高短期獲利。此外，生技創投基金數量已縮減，特別是投資在新的生技新創基金。由此趨勢來看，我們其實可以預期生技產業研發的全新藥品會減少，在此氛圍之下，學界研究者其實是有能力，也應該有義務要將這段藥品開發缺口給補上。但學界研究者通常缺乏這樣的專業與資源，而無法透過藥品開發應用，讓自己的研究有所進展。

本章介紹藥品開發流程，並強調初始階段的一些重要步驟，譬如瞭解臨床需求、發展目標產品規格（target product profile, TPP，即界定新藥必要特點），並採用專案管理方法來進行藥品開發。這些基本步驟不但能增加研發成功的可能性，也有助降低成本與縮短開發時間，以達成既定目標。要將實驗室的發現轉譯成臨床實際應用，其實是充滿了挑戰，但卻絕對是值得經歷的過程。這個過程也能讓學界研究有所進展，同時確保政府補助的研究能改善大眾健康、造福社會。

1.1　如何將學界新療法推至臨床階段

2000年左右，我們實驗室利用一款自行設計的δ型同功酶（isozyme）抑制劑，以抑制蛋白激酶C（δ protein kinase C, δPKC），成功減少了實驗鼠心臟病發時70%的心肌梗塞面積。我們實驗室研究了蛋白質與蛋白質之間的交互作用，以及其在PKC訊息傳遞中的角色。在這些研究當中，因為我們需要工具來探討這些蛋白質的交互作用，於是開發出一套方法，能針對不同同功酶設計出選擇性胜肽抑制劑及促進劑。在酵素體外試驗中確認這些胜肽的效果後，我們也成功地在培養細胞內複製相同的作用。

究竟我們實驗室是怎麼開始研究心臟病發作的呢？1997年，我在美國心臟協會（American Heart Association, AHA）年會上，發表了利用自行研發的「可調控蛋白質間交互作用的胜肽抑制劑」研究數據，我們發現心臟的腎上腺素會激發出兩種同功酶，進而造成了兩種完全相反的作用：一種是在細胞試驗中會提高心肌細胞收縮率，另一則會降低。當時我以為「能調控心臟細胞收縮率」這樣的研究結果能受到心臟科醫師的關注；但讓我難過的是，我的報告絲毫未引起迴響。

加州大學舊金山分校心臟科主任Joel Karliner醫師非常友善地指出問題。在我要離開演講廳時，他攔下我後告訴我「調控心臟收縮率」在臨床上的重要性其實有限，他說「應該專注在查明心臟病發時的PKC作用」。他也建議，我的實驗室應該找位心臟科醫師加入，研究才不至於走偏。正當我們實驗室著手為基礎研究結果理出具臨床應用的方向時，我邀請Mary Gray醫師加入團隊。於是短短3年內，我們透過動物活體實驗證實，此款抑制劑能大幅減少心臟病發時的心肌梗塞面積。想必此時製藥公司應該會登門造訪了吧!

在史丹佛大學技轉辦公室的協助下，我們透過申請專利的方式，來保障研究成果的智慧財產權。意外的是，藥廠還是對我們的研究成果一點興趣也沒有。此時又聽了一堆令人洩氣的話：「治療老鼠還不簡單」、「胜肽又不是藥」、「激酶並非是好的藥物標的」。有可能救人一命的療法卻完全無法獲得藥廠的青睞，在這樣的打擊下，我和我學生Leon Chen博士一起創了KAI製藥（KAI Pharmaceutical），當時在短短18個月內拜訪了眾多的創投基金，努力為KAI籌措資金。最後在2003年，在Kevin Grimes教授及其他顧問的協助下，順利地與美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）進行了「新藥臨床試驗申請」會前會（後簡稱PRE-IND會議），最後成功讓投資人願意投資KAI。2004年我跟史丹佛大學請了一年假，擔任了該公司第一年的科技長（chief scientific officer, CSO）。

1.1.1　SPARK如何激勵學界研究

我在KAI的這一年間，開始推動一項計畫，希望能有助學界進行藥物跟診斷療法的研發。同時，我也非常清楚，其實史丹佛大學技轉辦公室中還有非常多具臨床價值的研究發明有待技轉。

這些發明之所以較不受青睞的原因很多，其中包括：（1）缺乏動物試驗實證數據；（2）有很多新化合物或藥物可能是業界不熟悉或未曾聽聞的（如上述胜肽抑制劑）；（3）臨床上原先就很難處理的適應症（如需經歷昂貴臨床試驗的阿茲海默症或可能是藥廠之前在臨床失敗多次的中風）；或（4）缺少能調控活性的治療標的（即特定受體）。其實回頭過來看，即使是現在相當有前景的治療平台，初期也都未能受到青睞，純粹只是因為藥品是一個需要投入長時間的研發過程。也就是說，通常對業界或投資人來說，這些學界成果還不夠成熟，因為得冒相當大的風險而讓他們望之卻步。我深信，若想吸引商機，必定要在學界內更深究這些研究。或在沒有市場資金的情況下，我們也能把自己目前的研究成果直接進展到臨床階段，特別是診斷或老藥新用（repurposed drug）的研究成果。這個想法我覺得很重要，其實填補藥品開發的缺口也就是我們學界的社會責任，如此一來我們的研究發現才能直接造福患者。

1.1.2　什麼是SPARK？

SPARK是由我在2006年成立的「轉譯醫學實作培訓計畫」，現在是和Kevin Grimes教授共同主持，每輪訓練為兩年，現在已進行到第七輪。

我們的任務是要加速學界「從基礎研究發現到通過FDA許可藥物與診斷」的過渡期。SPARK提供教職人員、博士後研究員及學生轉譯醫學訓練的機會，SPARK目標希望每年能讓5到10項實驗新發現進展至臨床實驗，甚至成為商業化藥品與診斷試劑。

每年秋天，我們會選出差不多15項新研究計畫來參與SPARK培訓。首先，我們由史丹佛大學校內代表與矽谷在地生技產業組成一個遴選委員會，史丹佛大學技轉辦公室會提供給我們前一年尚未技轉但或許有望變成藥品、大分子藥（biologics）或診斷試劑的機會。此外，我們也會在校內廣徵可能的構想提案。SPARK的選案標準其實很簡單：

1. 該發明必須要是臨床上尚未被滿足的需求。
2. 該發明切入的角度必須要是獨一無二的。
3. 該發明必須在SPARK兩年的資助下，有辦法能提高「進展至臨床試驗或技轉」的可能性。

最終入選者有資格來爭取獎助。雖然每年最多只會提供15項新案加入SPARK培訓，但校內成員都能參與討論會並尋求諮詢。在準備提案發表時，發明提案人須遵照SPARK規定：要附上研究背景外的相關資訊。在介紹完基本科學原理後，提案發表人要將重點放在臨床效益與產品基本規格（見1.4「目標產品規格」），且提出一份附有研究資金需求的開發計畫並設定里程碑。也就是說，我們會要求發明提案人「由產品回推至產生發明的實驗」來進行規劃。我們鼓勵這樣的「專案管理思維」—其實這樣的思考模式在業界是很常見的，但是在學界還不常見。因為不論再怎麼獨特的發明，還是得依循嚴謹的研發途徑，才能把這個發明進展到臨床治療。

更重要的是，不像一般種子基金直接匯進實驗室的戶頭，SPARK基金通常提供兩年，每年約5萬美元的補助款，且由SPARK辦公室統籌管理。唯有入選發明人達到預設里程碑後，才能領取補助款項，而尚未動支的經費則會回到SPARK基金中，以供後續其他提案計畫使用。

每週三晚上，矽谷生技界及藥廠專家會加入我們SPARK發明者討論會。SPARK之所以能夠成功，都多虧有這些自願投注個人時間、願意從旁協助且予以保密的業界專家們。

第1章　啟程（摘錄）

學界在過去這數十年來，一直專注於透過基礎研究來促進科學發展，之後再仰賴生技產業將學界研發成果轉譯成新療法。但有鑑於近來發展，此運作模式勢必需要進行轉變。我們看到各大藥廠大幅縮減研究經費及裁撤基礎研究人員，以縮減成本、提高短期獲利。此外，生技創投基金數量已縮減，特別是投資在新的生技新創基金。由此趨勢來看，我們其實可以預期生技產業研發的全新藥品會減少，在此氛圍之下，學界研究者其實是有能力，也應該有義務要將這段藥品開發缺口給補上。但學界研究者通常缺乏這樣的專業與資源，而無法透過藥...

關於本書
曾宇鳳（臺大資訊工程系副主任）

醫藥產業在「開放式創新」（open innovation）的風潮帶動、以及沉重的創新極限與經濟壓力之下，愈來愈多藥廠（或產業界）在學研界發掘出前瞻的科學研究與應用，造就了商業轉譯科學的蓬勃發展。而學術界也從過去普遍單純追求「學理發現和機轉解明」，逐漸朝向「親身參與早期產品開發」的階段邁進。這對長期投入研究的學者和學員是前所未見的挑戰，畢竟這與學研界長期以來所接受到的教育與相關訓練大相逕庭。

為因應這樣的挑戰，我們必須採取「以終為始」的方式，竭盡所能地了解業界的考量與思維，尋覓可以諮詢討教的業界專家，從產業需求的角度加以分析、篩選最適合手中產品的開發途徑，對應到未來可能的臨床試驗、使用者、潛在的買家、醫療健康產業相關法規及醫療保險給付業者。

「SPARK方法論」一書集結了從R到D的道路上，曾經參與矽谷與史丹佛SPARK的專家對藥品研發各面向的經驗與忠告，試圖為各學研團隊勾勒出清楚的藍圖並提供一個知識寶庫。SPARK Taiwan在過去的八年中，將這些方法透過研討會、工作坊、專家會議，訓練了上百個團隊踏入生技產業鏈。期待這本《學界藥品開發實用指南：SPARK方法論》繁體中文版的出版能幫助更多的團隊和學員。

SPARK Taiwan是在一個意外的契機下，由醫藥品查驗中心（CDE）前執行長陳恒德醫師與史丹福大學陳哲宏博士的引薦而開啟，歷經國家科學發展委員會、科技部（特別是生命科學發展司）以及國家實驗研究院科技政策研究與資訊中心等各部會長官的推動與支持，以及國內外業師顧問群在忙碌之餘，偕同各重點培訓大學的主持人與技術教練共同指導SPARK培訓團隊。SPARK Taiwan於是在眾人認真耕耘與共同合作下，以前所未有的方法和策略，在臺灣生技產業上游努力耕耘，提供大學教授、研究員、碩博生及計劃研究助理相關專業訓練與協助，以擴大產業人才庫與生態圈。我們堅信，當上游生態圈越來越發達時，下游的產業鏈也必定能受惠。這八年來，我們也看到受惠的新創圈、生技產業愈來愈壯大。此外，SPARK Taiwan也與亞太平洋區域的業師群建立起「大太平洋區顧問群」，期待透過互助合作，以串聯、整合區域資源的方式，共同茁壯生技產業生態鏈。

我們非常感謝科政中心SPARK Taiwan辦公室的同仁與臺大出版中心的協助。也期許藉由此書，能更快速且更全方位地將生技製藥方法帶入產學研生態圈之中，也讓我們能為大眾健康與醫療照護盡更多心力。也期待不久的將來，我們能增訂包含抗體藥物、細胞治療與基因工程等新穎研發及治療方法等內容。

願我們點燃的薪火，未來能在生技產業經驗相傳。

關於本書
曾宇鳳（臺大資訊工程系副主任）

醫藥產業在「開放式創新」（open innovation）的風潮帶動、以及沉重的創新極限與經濟壓力之下，愈來愈多藥廠（或產業界）在學研界發掘出前瞻的科學研究與應用，造就了商業轉譯科學的蓬勃發展。而學術界也從過去普遍單純追求「學理發現和機轉解明」，逐漸朝向「親身參與早期產品開發」的階段邁進。這對長期投入研究的學者和學員是前所未見的挑戰，畢竟這與學研界長期以來所接受到的教育與相關訓練大相逕庭。

為因應這樣的挑戰，我們必須採取「以終為始」的方式，竭盡所能地了解業界的考量與...

繁體中文版序

Daria Mochly-Rosen（SPARK Global計畫主持人）

越來越多的學界研究者體認到將科學發現轉譯至業界發展的重要性，並且能造福患者與影響整個社會。但學界研究者普遍缺乏開發藥物和診斷療法的實務培訓，也少了「如何讓想法從學界成功移轉至業界」的相關知識，進而阻礙了學界轉譯研究。於是我們在2006年於史丹佛大學籌設一項名為「SPARK的教育和實作培訓計畫」，在數十名業界專家顧問的無私協助下，SPARK計畫將轉譯研究的專業知識分享給大專院校教授、博士後研究人員和學生；而臺灣在認同此培訓計畫的價值後，成為第一個採用SPARK模式的海外國家，且目前已有23國近60個學術機構採用此方法。幾年前，我們將SPARK計畫多年培訓課程彙整出版成各位手上的這本書。我堅信透過「SPARK Taiwan計畫總監暨SPARK Asia主席」曾宇鳳教授所翻譯的繁體中文版《學界藥品開發實用指南》，能將轉譯研究專業知識傳遞給更多學界研究者。

感謝各位加入成為學界轉譯研發生力軍，一同致力滿足當前世界上重大且待改善的醫療需求。

繁體中文版序

Daria Mochly-Rosen（SPARK Global計畫主持人）

越來越多的學界研究者體認到將科學發現轉譯至業界發展的重要性，並且能造福患者與影響整個社會。但學界研究者普遍缺乏開發藥物和診斷療法的實務培訓，也少了「如何讓想法從學界成功移轉至業界」的相關知識，進而阻礙了學界轉譯研究。於是我們在2006年於史丹佛大學籌設一項名為「SPARK的教育和實作培訓計畫」，在數十名業界專家顧問的無私協助下，SPARK計畫將轉譯研究的專業知識分享給大專院校教授、博士後研究人員和學生；而臺灣在認同此培訓計畫的價值後，成為第一個採...

前言／Daria Mochly-Rosen
繁體中文版序／Daria Mochly-Rosen
關於本書／曾宇鳳
關於SPARK Taiwan計畫
作者簡介
譯者簡介

第1章　啟程 Getting Started
1.1　如何將學界新療法推至臨床階段
1.2　新藥發現與開發概論
1.3　臨床需求評估
1.4　目標產品規格
1.5　專案管理和專案規劃
參考資料

第2章　新藥開發與臨床前工作 Discovery and Preclinical Work
2.1　有效規劃臨床前工作項目
2.2　老藥新用
2.3　HTS檢測發展
2.4　藥物化學跟先導化合物優化
2.5　疫苗開發
2.6　開始動物研究的時機
2.7　體內藥理學：藥物開發中的多種作用
2.8　藥物動力學和ADME特性
2.9　給藥途徑和劑型
2.10　臨床前安全性研究
參考資料

第3章　邁向臨床之路 Preparing for the Clinic
3.1　藥品開發法規考量
3.2　製造與品質控管
3.3　生物製劑技術與製造
3.4　臨床試驗設計
3.5　臨床試驗概論
參考資料

第4章　技術移轉 Transferring Technology
4.1　智慧財產權
4.2　與大學技術轉移單位合作
4.3　利益衝突迴避
4.4　法令遵循諮商

第5章　商業化與新創事業 Commercialization and Entrepreneurship
5.1　藥品市場選擇
5.2　商業評估
5.3　新創招商簡報術
5.4　創投募資
5.5　非營利藥物開發
5.6　生技新創法務
5.7　創辦人特別股
5.8　規劃、組織、激勵和管控
參考資料

第6章　總結 Concluding Thoughts
6.1　行動呼籲：藥品開發變革
參考資料

前言／Daria Mochly-Rosen
繁體中文版序／Daria Mochly-Rosen
關於本書／曾宇鳳
關於SPARK Taiwan計畫
作者簡介
譯者簡介

第1章　啟程 Getting Started
1.1　如何將學界新療法推至臨床階段
1.2　新藥發現與開發概論
1.3　臨床需求評估
1.4　目標產品規格
1.5　專案管理和專案規劃
參考資料

第2章　新藥開發與臨床前工作 Discovery and Preclinical Work
2.1　有效規劃臨床前工作項目
2.2　老藥新用
2.3　HTS檢測發展
2.4　藥物化學跟先導化合物優化
2.5　疫苗開發
2.6　開始動物研究的時機
2.7　體內藥理學：藥物...