黃怡慧

名人推薦：使用少量奈米金即可改善材料的性質，成本不會增加太多，做為生醫材料，具有抗發炎的效果，未來這樣的複合材料可發展應用於醫療器材中，帶給人類福祉。

台灣大學高分子科學與工程學研究所特聘教授 徐善慧

黃金具有極佳的生物相容性，應用在假牙與心血管支架等醫療器材上，可減少生物體的發炎現象。在拉皮的羊腸線上外面披覆奈米黃金，能有效減低使用者的發炎問題，縮短恢復期。這些性質讓奈米黃金與醫學美容的應用，出現無限的可能性。

淨妍診所總院長、醫師 陳俊光

本書作者群以自身產業與研發經驗，彙整介紹奈米金在生醫領...

奈米黃金的製作方法

製作奈米黃金的方法有許多種，分為物理性與化學性兩種，常見的是化學還原法（Chemical Reduction Method）和雷射消熔法（Laser Ablation Method）。化學還原法是由下往上（bottom-up）的化學合成方法，雷射消熔法是屬於由上往下（Top-down）的物理製作方法；其中以化學合成法最為普遍。

奈米黃金化學合成法

市售的奈米金溶液大都是以化學還原法製成，常見的溶液系統是四氯金酸（HAuCl4）加入如檸檬酸鈉等還原劑，金離子被還原為零價的奈米金粒子；奈米金微粒表面被帶負電荷的檸檬酸根包圍，讓彼此互相排斥的奈米金微粒，得以懸浮在液體中形成膠體溶液，因此稱為「膠體金（Colloidal Gold）」。

第一個做出膠體金溶液的是英國科學家法拉第（Michael Faraday），發現電磁學定律的法拉第，受到帕拉切爾蘇斯（Paracelsus）實驗的啟發，於一八五七以磷來還原氯化金（AuCl3）製備出第一個膠體金溶液。

法拉第稱這個溶液為「活化金（activated gold）」。控制膠體金製備溶液系統中的反應物搭配，可穩定生產出5∼20奈米的均相奈米金粒子。這些奈米金粒子吸收在可見光（400∼700nm）區間內約波長500nm左右較多的藍光和綠光，因而外觀呈現深紅色。在波長510∼550nm範圍有單一吸收峰，大顆粒膠體金的吸收峰偏向長的波長，小顆粒膠體金的吸收峰則偏於短的波長。

另一種常見的化學合成法為電化學法，在無氧的溶液環境下，將金在電解溶液中通入電流，進行先氧化、後還原的動作，因而生成奈米金粒子；隨著電流強度密度增加，所得之奈米金平均粒徑越小。

化學還原法所製備的膠體金溶液是不適合直接飲用的，因為其中含有未反應的四氯金酸、反應中間物、溶液系統成分（例如氯離子），以及還原不完全的一價與三價金離子。目前研究已知一價及三價金的化合物對人體有毒性。

另外，製備溶液系統中的不純物質不容易移除，這些不純物質已被證實與早期使用膠體金治療疾病時，產生的消化道腐蝕、口腔潰爛、噁心、嘔吐、腎毒性等副作用症狀有關；同時，應用這類材料在醫療器材開發上，往往出現刺激敏感現象，或者會被使用組織排斥導致發炎問題；現在還沒有很好的方法可以把這些不純物質完全去除。

有些國外的網站直接把化學合成的膠體金溶液，以微量元素、膳食補充、抗氧化、增強學習記憶力等保健名目直接推出販售；所以建議讀者選用前，還是要注意這些化學法製備的膠體金溶液，是不是有衛生主管機關的認證許可，或是公信單位的食用安全評估證據，才能保障自身的權益。

奈米黃金物理製作法

雷射消熔法是利用高能量的雷射消熔金屬，將大塊的金屬塊材打成奈米尺度大小的粒子，並藉由溶液所提供的低溫環境及穩定劑（stabilizing reagent），使所生成的奈米金屬粒子得以均勻分散於溶液中，並免於進一步發生聚結現象。

以奈米金的製備為例，金的塊材置於溶液中，透過Nd：YAG雷射所產生的1064 nm之雷射光進行消熔，當溶液逐漸轉成酒紅色即代表奈米金的生成。在約520nm可見光光譜（奈米金之特性吸收峰）有相當高的吸收。以這種方式製備出來的奈米金，其粒徑大小約為6奈米左右。

一般認為物理法的產物純度比較高，但是以雷射消熔法而言，所產生的奈米粒子要同步進行降溫與穩定的動作，因此還是會有溶液成分影響材料純度的情況。若要獲得高純度的奈米材料，近年來有另一種物理製備方式，是以物理氣相沉積法（Physical vapor deposition; PVD）為技術基礎，運用物質三態變化來製作奈米金。首先在真空的條件下，利用高溫熱源將金塊原料加熱，使之汽化，最後冷凝下來，以純水進行材料收集。

運用這種方式所生產的奈米材料，純度最高，可以穩定生產出粒徑0.5∼30奈米的奈米金顆粒；控制製程條件，甚至可以形成厚度只有30奈米，是傳統金箔厚度四分之一的奈米金箔。

另外，也可以改變奈米金的堆疊排列方式，讓儘管都是30奈米厚度規格的奈米金箔，呈現不同大小與色澤亮度的外觀。

由奈米金粒徑圖可以看出，黃金奈米化後不再是金黃色，隨著粒徑逐漸變小，顏色由塊材原始的金黃色轉變為土色，最後是約5奈米左右小粒徑奈米金所呈現的

紫色。雖然改變奈米金的形狀會改變外觀呈色，但同樣以圓形粒徑範圍相近的奈米金顆粒來說，PVD物理製程法奈米金與化學法製程呈現深紅色不同，物理法製作的小粒徑奈米金呈現不同的外觀呈色，推測可能是因為化學法製作奈米金時，成分中除了水和黃金微粒外，還有製備溶液成分、穩定劑、分散劑等物質存在。

而物理法製作出來的奈米金材料，成分中只有水與黃金微粒，因而造成兩種製作方法的奈米金吸收可見光後出現不同的顏色。

奈米金在醫學診斷和抗癌治療的應用與成效

《本草綱目》提到金可以「通利五臟邪氣」，指的就是疾病治療的應用。目前人類社會面臨最大的疾病挑戰就是癌症，奈米金在癌症治療的應用方面，主要分為分子診斷與標靶藥物的治療應用。

奈米金在診斷方面，最早是應用在體外快檢試劑。最普遍的例子就是在驗孕棒上的應用，利用奈米金表面的負電性易和蛋白質的正電性因靜電引力而結合，例如抗體、酵素或細胞激素等，透過抗原－抗體的特異反應，使奈米金聚集沉積形成色帶；懷孕的女性會分泌人類絨毛膜性腺激素（Human Chorionic Gonadotropin, HCG），將尿液滴在含有奈米金和 HCG 抗體結合的驗孕棒上，若有HCG存在，抗原－抗體辨認結合，使複合物沉積，呈現紅寶石色，即可得知受試者是否懷孕。

在體內診斷方面，現在的發展重點是X-ray造影劑（X-ray contrast agent）。比起傳統碘造影劑，奈米金因為對X-ray吸收比較強，所以能夠使用較低的X-ray劑量，同時，因為原子數大、電子密度大，所以遮蔽效應大，影像更清晰。直徑100um（相當於10-6公尺）的血管都清晰可見，且影像持續時間更持久。比起碘造影劑，奈米金較少被肝臟和脾臟吸收，注射六十分鐘後，X-ray 影像對比性和沒注射的老鼠相似，注射後三十天所做的血清學、組織學分析，也沒有證據顯示具有毒性；顯示奈米金在醫療診斷上的應用價值與潛力，尤其是針對緻密型的組織診斷，例如乳房攝影與X射線電腦斷層掃描（X-Ray Computed Tomography, 簡稱 X-Ray CT）等高階影像診斷上。

除了醫學診斷外，奈米金應用在藥物輸送上的進展，也是近年來醫藥界的發展重點。癌細胞指的是不受控制的細胞生長，為了應付細胞快速生長的營養需求，癌細胞會釋放血管新生的訊號，驅使周邊組織中的血管長出分支到達癌患區域，供給癌細胞成長的養分。這些新生的血管，因為快速生長，細胞壁結構和一般血管不同，血管結構比較鬆散，細胞間隙比較大；若將奈米金和抗癌藥物接合在一起，經由血液循流到這些新生血管的區域時，會穿過疏鬆的血管細胞壁，到達癌患區域，藥物集中聚集在患部；不僅增加藥品作用專一性，也因為藥物聚集在腫瘤區域，血流循環中的量減少，大大減低抗癌藥物對個體的毒性與潛在副作用。

另外，癌細胞誘導的血管新生訊號，主要是靠血管內皮生長因子接受體第二型（vascular endothelial growth factor receptor 2; VEGFR2）傳遞的，研究發現，奈米金會和 VEGFR2 結合，抑制訊息傳遞而減少癌細胞誘導的血管新生，讓癌細胞的營養源

受到限制，進而影響癌細胞進一步的生長。

奈米金分子小，生物相容性又高，除了當成藥物輸送系統之外，在治療癌症方面，另一個用途是用在光熱療法（Photothermal Therapy）。熱療法是治療癌症的方法之一，利用熱源的提供，將癌患區域加熱至42℃以上持續數十分鐘，因而將腫瘤細胞殺死；而熱治療的能量來源有無線電射頻（radiofrequency）、微波（microwave）、超音波（ultrasound）以及雷射（laser）等。

以雷射為例，因為可以形成很窄小的高能量光束，精準聚焦的穿透到目標組織深層區域，因而應用在癌症治療上。但最大的缺點是沒有選擇性，所以周邊正常組織也會壞死。已有研究指出，許多種類的癌細胞表面會大量表現表皮細胞生長因子接受體（Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR）；將奈米金和 EGFR 抗體結合，利用抗原︱抗體的專一性，與癌症組織新生血管結構鬆散的特性，讓奈米金專一性的聚集到癌症組織；奈米金具有極佳的表面電漿共振效應，在吸收近紅外光後，因共振效應產生極大熱能而殺死癌細胞。

研究證實（Hirsch et al., 2003; Huang et al., 2007; Wang et al., 2010），與沒有使用奈米金的組織相比，利用奈米金殺死癌細胞的熱源能量只有沒有使用奈米金的二十分之一，周邊正常組織也沒有受到不可逆的傷害，顯示出非常好的治療專一性。

科學界對癌症的知識，越來越了解，雖然還有很多未解的謎團，但可以想見的

是，未來癌症的治療方式一定是像雞尾酒一樣的複合療程，除了外科手術清除，與以化放療毒殺癌細胞外，需要更多的抗衡機制，才能更有效的對抗癌症，讓復發的機率降低，提升治癒率。

奈米金是一種生物相容性與材料相容性非常高的材料，有許多癌症治療應用的價值正不斷的被挖掘，因此醫藥界也積極開發治療癌症的應用，期待未來奈米金的醫藥應用將會成為癌症治療的新契機。

酒類的應用

加速酒類熟成

製酒業熟成的方式，以儲放為主，時間就是一個重要的成本因素。目前有許多研究，是針對如何加速酒液的熟成，縮短達到高峰期的時間，包括以超音波、靜電或運用不同化學物質；例如利用活性碳來促進熟成。國際間有一種增加產品外觀區隔性，同時兼具熟成催化效果的作法，就是加入食用等級的奈米金箔。

在酒中加入金箔的作法由來已久，台灣、大陸、日本、瑞士、義大利、紐西蘭、俄羅斯、印度等國家皆有生產；添加使用的是傳統金箔，使用金箔規格主要是22K∼24K，1克拉（Karat; K）用百分比表示相當於4.1667%，因此推算出22K∼ 24K黃金純度為91.67%∼99.99%。各個國家對可食用金箔的定義沒有一致性，有的國家甚至沒有法律約束，因此使用規格落差很大。亞洲地區有明確定義食用金箔規定的，只有台灣和日本。

傳統金箔因為是捶打的工藝，只是將黃金延展成薄片，本身安定的特性不變，因此添加的目的是以裝飾為主；讓消費者感覺尊貴，讓收到禮物的人感到尊榮，增加產品差異化與市場區隔性。

現在台灣市面上有一種經過衛生福利部（前行政院衛生署）核可，可以添加使用在糖果、糕餅、巧克力與酒類的食用奈米金箔。這種奈米金箔是運用物理性奈米金技術生產出類似傳統金箔外觀的產品，以奈米顆粒堆積而成的食用奈米金箔。除了裝飾外，經研究證實，因為表面積增加，而出現觸媒催化性質，可促進酒中醛類和雜醇類的氧化、與有機酸的酯化反應，快速促進酒的熟成，提升酒液的風味、口感與質地。根據專業品酒師的測試經驗，高粱等白酒使用食用奈米金箔進行熟成兩個星期後的酒液口感，相當於一般傳統熟成方式存放七年的酒液口感。

改善酒精引起的肝臟損傷

身體代謝酒精飲料的器官是肝臟，酒精經由肝臟中的酒精去氫酶（Alcohol dehydrogenase; ADH）代謝後會產生乙醛。除此之外，新蒸餾好的酒，乙醛含量也會偏高，造成飲用時的刺激性；經過熟成後，乙醛含量才會逐漸降低，飲用時口感才會醇厚。因此酒精性飲料中，乙醛的來源有兩個，酒液本身含有的，與肝臟代謝產生的。乙醛本身是具有毒性的物質，過量的乙醛會造成身體代謝負擔，所以身體會盡速將乙醛藉由乙醛去氫酶氧化代謝成乙酸，乙酸會進一步進入三羧酸循環產生生物體細胞能唯一能運用的能量形式ATP，所以酒精飲料是有熱量的，每一克的酒精可以產生七大卡的熱量。

研究顯示，東方人因遺傳因素，代謝乙醛能力較差，所以容易堆積在體內產生毒性；乙醛也會造成噁心、心悸、嘔吐等症狀，被認為是造成宿醉的原因之一。而長期使用大量酒精性飲料的個體，則會造成脂肪肝、酒精性肝炎、肝硬化、神經系統障礙等問題，這些病理現象，也被證實與乙醛有關。若不及時治療，更會引起肝癌，所以飲用酒精性飲料，必須控制攝取量，避免造成身體的負擔。

食用奈米金箔除了加速酒類熟成外，對於酒精引起的肝臟損傷可能有改善作用。長期飲用酒精飲料造成的肝臟傷害，因素非常複雜，可能和不平衡的脂質代謝、氧化壓力與發炎反應有關。造成肝損傷的過程中，脂肪肝是最先出現的，造成的原因是，酒精的代謝增強了肝臟脂質合成作用，與減少脂質的氧化代謝；用的少卻合成的多，脂質長久累積下來就造成脂肪肝。

一項由台北醫學大學楊素卿教授執行的動物試驗結果顯示，長期飲用酒精飲食的老鼠，若在食用酒精飲食時，與食用奈米金箔一起服用，會減少肝臟脂質的堆積、增加肝臟抗氧化狀態、與降低肝臟因酒精引起的發炎因子等。這樣的結果表示，食用奈米金箔可能可以減少酒精引起的肝臟損傷。相關研究結果，於二○一三年發表於國際科學期刊＜Alcohol 47（6）:467-472＞。值得注意的是，提供給老鼠含食用奈米金箔的酒精飲食，有先經過一小時的熟化過程後，才提供給實驗動物。這是第一次有實驗證實，食用奈米金箔在酒類製品中的應用，除了裝飾、催化熟成外，對肝臟也可能有正面的影響。這可能意味著傳統釀造產業的革命，正代表著奈米金催化的性質，由工業、環保應用面逐漸延伸到民生產業的實踐。

醫美與保養品的應用

奈米金能加強保養品的吸收

黃金奈米化之後，表面積大增，讓奈米黃金出現新的性質，促進有效成分的經皮吸收、清除自由基的高效抗氧化能力等，都還只是有限的了解，但是這些新性質的應用，已經藉由傷口癒合的實驗模式得到證實。

一項由輔仁大學生醫暨光電跨領域研究中心梁耀仁主任執行的傷口癒合評估計畫結果顯示，使用兒茶素、硫辛酸與物理性奈米金的組合配方，對於一般傷口癒合，甚至是糖尿病傷口癒合有促進作用。實驗在糖尿病鼠的背部製造長度達一公分、深度為肌膜以上的全皮膚層切創，再將含有不同有效成分的水膠配方，塗抹在傷口上；每天一次，七天後觀察傷口癒合的情況。水膠基本組成只有甘油與透明膠（Polygel）。

結果顯示，含有物理性奈米金的配方組合，明顯呈現促進糖尿病鼠傷口癒合的現象。這個結果也說明，這個配方除了可能透過抗氧化與抗發炎的作用，協助傷口癒合外，物理性奈米金能加強皮膚對有效成分的吸收，增加有效成分被細胞利用的機率，因而讓這個配方組合達到最佳促進體表傷口癒合的狀態。

相關研究已發表於二○一二年國際期刊＜Nanomedicine 8（5）:767-775與European Journal of Pharmaceutical Sciences 47（5）:875-883＞。有趣的是，把這個傷口癒合的配方組合，應用在美容保養品中，對於敏感性肌膚的修復，與正常肌膚皮膚細緻度的提升，都產生不錯的效果；顯示物理性奈米金加強有效成分吸收的用途，不論肌膚有沒有創口，都能展現。未來在美容保養品的應用上，就會有更明確的添加用途。

另一項與財團法人金屬工業研究發展中心合作，進行奈米複合醫材評估計畫的研究結果顯示，物理性奈米金會刺激纖維母細胞表現較多的膠原蛋白合成酵素，與增加角質細胞表現大量的玻尿酸合成酵素。在組織工程學的研究更證實，物理性奈米金會促進纖維母細胞增生。這些功效特性，正是協助肌膚保養最需要的功能，亦即藉由維護真皮層組織結構的健康，達到維持肌膚飽滿健康的狀態。

因此歐美各大保養品品牌的頂級系列，紛紛添加奈米黃金做為護膚成分，大多數使用的奈米金是以化學法製得；顯性的大量添加應用，是以抗氧化、膠原蛋白增生為主；隱性的添加使用，則大都是以協助有效成分吸收為訴求。

奈米金除了可以添加在保養品中使用外，也可以被當成輸送載體，搭配新式經皮吸收設備系統的使用，讓一些大分子的有效成分，不受肌膚表皮障壁的影響，可以直接進行肌膚深層的投遞，到達實際發揮功效的區域；能有效減低有效成分樣品需求量，減少資源浪費。

奈米黃金的製作方法

製作奈米黃金的方法有許多種，分為物理性與化學性兩種，常見的是化學還原法（Chemical Reduction Method）和雷射消熔法（Laser Ablation Method）。化學還原法是由下往上（bottom-up）的化學合成方法，雷射消熔法是屬於由上往下（Top-down）的物理製作方法；其中以化學合成法最為普遍。

奈米黃金化學合成法

市售的奈米金溶液大都是以化學還原法製成，常見的溶液系統是四氯金酸（HAuCl4）加入如檸檬酸鈉等還原劑，金離子被還原為零價的奈米金粒子；奈米金微粒表面被帶負電荷的檸檬酸根包圍，讓彼此互相排斥的奈米金微...