健保伴隨式基因檢測抗癌藥物指引

第一章：ALK基因於肺癌治療之應用

＞＞藥品成分名
Crizotinib, ceritinib, alectinib, lorlatinb, brigatinib


＞＞作用機轉
ALK基因是一種receptor tyrosine kinase, 能參與調控細胞增生的信號傳導途徑。ALK基因重組形成棘皮動物微管蛋白4（echinoderm microtubule-associated protein-like 4, EML4）和ALK的融合基因（EML4-ALK fusion gene），此種突變有致癌性。ALK抑制劑可抑制ALK磷酸化作用以及其下游訊息傳遞，進而抑制癌細胞增生。

檢測之基因
ALK gene fusion (ALK gene rearrangement)


基因檢測之方式
組織免疫染色immunohistochemistry (IHC)的專一度及靈敏度皆不錯，為臨床上最優先使用的診斷方法，取代了其他方法例如螢光原位雜交fluorescent in situ hybridization (FISH)。另外將它放入一個癌症套組(cancer panel)中，為眾多目標基因之一，使用反轉錄PCR/定量反轉錄PCR (RT-PCR/RT-qPCR)，或次世代定序(next generation sequencing)也都是可行的方式。


健保給付適應症
目前crizotinib、ceritinib、alectinib、brigatinib、lorlatinib衛福部所核准的適應症皆為ALK陽性之晚期非小細胞肺癌，此適應症被涵蓋於健保藥品給付規定中，須經事前審查核准後使用，初次申請時需檢具確實患有非小細胞肺癌之病理或細胞檢查報告，以及符合本保險醫療服務給付項目及支付標準伴隨式診斷編號30105B規定之ALK突變檢測報告，再次申請時需附上治療後相關臨床資料，若病情惡化即不得再次申請，每次申請療程以三個月為限。
Crizotinib、ceritinib、alectinib、brigatinib、lorlatinib用於ALK陽性之晚期非小細胞肺癌治療時，僅得擇一使用，除因病人使用後，發生嚴重不良反應或耐受不良之情形外，不得互換。若ALK陽性的晚期非小細胞肺癌患者使用ceritinib、alectinib或brigatinib治療後病情惡化，可申請使用lorlatinib。若ALK陽性的晚期非小細胞肺癌患者使用crizotinib治療後病情惡化，可申請使用brigatinib。


臨床實證
使用crizotinib治療未接受過化療的晚期ALK陽性非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)患者的療效與安全性於一項第三期臨床試驗PROFILE 1014中被證明。343名患者被隨機分配接受口服crizotinib（250mg，每天兩次），或接受Pemetrexed(500mg/m2)加cisplatin(75mg/m2)或carboplatin（目標AUC為5到6mg/mL/min）的化療。實驗組與對照組的無惡化存活期中位數分別為10.9個月和7.0個月(p<0.0001)，客觀反應率為74%和45%(p<0.0001)，反應持續時間中位數為11.3個月和5.3個月，兩組的整體存活期沒有顯著差異。而使用crizotinib治療先前接受過一種含鉑化療的晚期ALK陽性NSCLC患者的療效與安全性於一項第三期臨床試驗PROFILE 1007中被證明，347名患者被隨機分配至實驗組接受crizotinib（250mg，每天兩次），或對照組，接受pemetrexed(500mg/m2)或docetaxel(75mg/m2)治療。追蹤時間中位數為12個月，實驗組與對照組的無惡化存活期中位數分別為7.7個月和3.0個月(p<0.0001)，客觀反應率為65%和20%(p<0.0001)，反應持續時間中位數為7.4個月和5.6個月，兩組的總存活期沒有顯著差異。
使用ceritinib治療晚期ALK陽性非鱗狀NSCLC患者的療效與安全性於一項第三期臨床試驗ASCEND-42中被證明。376名患者中有19名患者曾經接受過化療，357名沒有。所有患者被隨機分配至實驗組，接受ceritinib（750mg/天）治療，或對照組，接受cisplatin(75mg/m2)或carboplatin（目標AUC為5到6mg/ml/min）加上pemetrexed(500mg/m2)治療。追蹤時間中位數為19.7個月。實驗組與對照組的無惡化存活期中位數分別為16.6個月和8.1個月(p<0.00001)。客觀反應率為72.5%和26.7%，反應持續時間中位數為23.9個月和11.1個月。整體存活期數據在資料分析時尚未成熟，估計2年整體存活率為70.6%和58.2%。
Alectinib對於未曾接受全身性治療的ALK陽性晚期NSCLC病人的療效，是由一項第三期臨床試驗ALEX所確立。303名患者被隨機分配至實驗組，接受alectinib（600mg，每天兩次），或對照組crizotinib（250mg，每天兩次），主要觀察結果是患者的無惡化存活期。在此試驗以及後續的追加研究中，兩組的追蹤時間中位數分別為37.8個月和23.0個月，實驗組與對照組的無惡化存活期中位數分別為34.8個月和10.9個月(p<0.00001)，總存活期為48.2個月和23.3個月(p=0.0376)。
Brigatinib用於ALK陽性的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)病人，是根據一個第三期的臨床試驗(ALTA-1L)。這個研究所納入的對象是先前未曾接受ALK標靶治療之晚期ALK陽性非小細胞肺癌病人，實驗組給予brigatinib，前7天每日一次90mg，之後給予每日一次180mg，對照組給予crizotinib每日兩次250mg，共收錄275位病人。在平均追蹤11個月後，brigatinib組的無惡化存活期優於對照組（估計12個月無惡化存活率為67% vs 43%，p<0.001；無惡化存活期中位數24個月vs 11個月），確認客觀反應率也優於對照組(71% vs 60%)，在腦轉移患者中的確認顱內客觀反應率顯著優於對照組(78% vs 29%)，反應持續時間中位數也優於對照組（33.2個月 vs 13.8個月）。整體存活期數據在資料分析時尚未成熟，估計1年整體存活率為85% vs 86%。
Lorlatinib用於ALK陽性的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）病人，是根據一個第三期的臨床試驗(CROWN)。這個研究所納入的對象是先前未曾接受全身性治療之晚期ALK陽性非小細胞肺癌病人，實驗組給予lorlatinib每日一次100mg，對照組給予crizotinib每日兩次250mg，共收錄296位病人。在平均追蹤18.3個月後，lorlatinib組的估計12個月無惡化存活率優於對照組(80% vs 35%，p<0.001)，確認客觀反應率也優於對照組(76% vs 58%)，在腦轉移患者中的確認顱內客觀反應率顯著優於對照組(66% vs 20%)，三年無惡化存活率優於對照組(64% vs 19%)，無惡化存活期中位數及整體存活期資料在資料分析時尚未成熟。


臨床使用注意事項
Crizotinib的常用劑量為口服一次250mg，每日兩次，持續直到疾病進展或出現無法耐受的毒性。需依照腎功能以及肝功能調整劑量。因其具有中高度致吐性，建議使用止吐藥來預防噁心嘔吐；如果服藥後發生嘔吐，請在已排定的時間服用下一劑。Crizotinib為CYP3A4和P-gp的受質，需留意病患的用藥中是否有CYP3A4或P-gp的誘導劑或抑制劑，可能會影響crizotinib的血中濃度，因此建議避免與此類藥物併服，並應避免服用葡萄柚類製品。且crizotinib同時為CYP3A4的中效抑制劑，若與主要經由CYP3A4代謝的藥物同時使用時，crizotinib有增加這些藥物血漿濃度的可能性。
Ceritinib的建議劑量為每日1次，每次450mg隨餐服用，持續治療直到疾病惡化或出現無法耐受的毒性。需依照肝功能調整劑量。因其具有中高度致吐性，建議使用止吐藥來預防嘔心嘔吐；如果服藥後發生嘔吐，請在已排定的時間服用下一劑。Ceritinib為CYP3A4和P-gp的受質，需留意病患的用藥中是否有CYP3A4或P-gp的誘導劑或抑制劑，可能會影響ceritinib的血中濃度，因此建議避免與此類藥物併服，並應避免服用葡萄柚類製品。若無法避免Ceritinib與CYP3A4強效抑制劑併用，應將Ceritinib劑量降低約三分之一。且Ceritinib同時為CYP3A4的強效抑制劑和CYP2C9的弱效抑制劑，若與主要經由這些酵素代謝的藥物同時使用時，Ceritinib有增加這些藥物血漿濃度的可能性。
Alectinib的建議劑量為口服600mg，每日兩次，持續治療直到疾病惡化或出現無法耐受的毒性。如果漏服一劑或服藥後發生嘔吐，請在已排定的時間服用下一劑。需依照肝功能調整劑量，若治療期間出現嚴重腎毒性（第四級腎損傷）或肝毒性（ALT或AST大於3倍ULN且總膽紅素大於2倍ULN），應永久停用alectinib；若治療期間發生任何等級與治療相關間質性肺病(ILD)或非感染性肺炎，應永久停用alectinib。Alectinib為CYP3A4的受質，需留意病患的用藥中是否有CYP3A4的誘導劑或抑制劑，可能會影響alectinib的血中濃度，因此建議避免與此類藥物併服，並應避免服用葡萄柚類製品。
Brigatinib的建議劑量為前7天每日一次90mg，之後給予每日一次180mg，如果治療因不良反應以外的原因中斷14天以上，應先恢復每日一次90mg，治療7天，再增加劑量至先前耐受的劑量，可伴隨食物或空腹服用。Brigatinib為CYP3A4受質，因此在處方藥品時，需留意病患的用藥中，是否存在CYP3A4抑制劑或誘導劑，若無法避免併用，需調整用藥劑量：
1. 併用強效CYP3A4抑制劑：應將每日劑量降低50%（如：180mg降至90mg、90mg降至60mg）
2. 併用中效CYP3A4抑制劑：應將每日劑量降低40%（如：180mg降至120mg、90mg降至60mg）
3. 併用中效CYP3A4誘導劑：應在開始使用CYP3A4誘導劑前，使用目前耐受劑量治療7天，再逐漸調高Brigatinib劑量，每次30mg，最高不超過原耐受劑量的2倍。
Lorlatinib的建議劑量為每日一次100mg，可與或不與食物併服。Lorlatinib為CYP3A4受質，因此在處方藥品時，需留意病患的用藥中，是否存在CYP3A4抑制劑或誘導劑。Lorlatinib禁止使用於正在接受強效CYP3A誘導劑的病人，開始服藥前應停用強效CYP3A4誘導劑，停用的時間相當於強效CYP3A4誘導劑的3個血漿半衰期。若無法避免併用CYP3A4抑制劑，需降低用藥劑量：
1. 併用強效CYP3A4抑制劑：lorlatinib 100mg降至75mg
2. 病人因不良反應將lorlatinib劑量降至75mg且併用強效CYP3A4抑制劑：lorlatinib應降至50mg


臨床常見副作用
Crizotinib常見副作用以視覺異常、腸胃道症狀為主，例如複視、光暈、畏光等視覺異常(63%)、食慾降低(30%)、嘔吐(51%)、腹瀉(54%)、噁心(57%)、便秘(43%)。另轉胺酶升高(32%)、水腫(47%)、疲倦(30%)也為常見副作用。因此治療過程中，需定期監測轉胺酶的檢測結果，以及觀察病人使用藥物後的反應。其他嚴重副作用有嗜中性白血球減少症、心衰竭以及間質性肺炎。另crizotinib有造成QTc間隔延長的風險，應避免併服其他已知或可能造成QTc間隔延長的藥物併用。
Ceritinib常見副作用以腸胃道症狀、肝功能異常為主，例如食慾減退(41.1%)、腹瀉(83.8%)、噁心(79.8%)、嘔吐(62.9%)、腹痛(48.2%)，肝功能異常(50.5%)可能包含丙胺酸轉胺酶增加、天門冬胺酸轉胺酶增加、γ麩胺醯轉移酶增加、血中膽紅素增加、轉胺酶增加、肝臟酵素增加等檢測結果異常，疲勞(50.5%)也為常見副作用。因此治療過程中，需定期監測肝功能。其他嚴重副作用有間質性肺炎、腎毒性、高血糖。另ceritinib有造成QTc間隔延長的風險，應避免併服其他已知或可能造成QTc間隔延長的藥物併用。
Alectinib常見副作用以血液學症狀、肝功能異常為主，例如貧血(56%)、AST升高(50%)、鹼性磷酸酶升高(47%)、ALT升高(34%)、高膽紅素血症(39%)、肌酸酐升高(38%)、CPK升高(37%)。另疲倦(44%)、水腫(34%)、便秘(34%)、肌痛(31%)也為常見副作用。因此治療過程中，需定期接受血液常規檢查，以及監測肝功能（AST、ALT、ALK-P、總膽紅素）、肌酸酐及CPK濃度。其他嚴重副作用有間質性肺炎、腎毒性、心搏徐緩。
Brigatinib常見的副作用，以皮膚反應、腸胃道症狀、呼吸道症狀為主，例如皮疹(24%-40%)、腹瀉(38%-53%)、噁心(30%-40%)、脂肪酶升高(45%-59%)、咳嗽(34%-35%)。另高血壓(21%-32%)、高血糖(49%-56%)、澱粉酶升高(39%-52%)、疲倦(32%-36%)、低血磷(23%-41%)、貧血(40%)也為常見副作用。其他常發生的副作用，包括AST及ALT升高(65%-72%及40%-52%)、鹼性磷酸酶升高(29%-36%)、血中CPK升高(48%-81%)。因此治療過程中，需定期監測脂肪酶及澱粉酶濃度、血壓、空腹血糖、肝功能（AST、ALT、總膽紅素）及CPK濃度。
Lorlatinib常見的副作用，以內分泌與代謝症狀及神經系統症狀為主，例如高膽固醇血症(91%-96%)、高三酸甘油脂血症(90%-95%)、高血糖(48%-52%)、低白蛋白血症(33%-36%)、體重增加(24%-38%)、周邊神經病變(34%-47%)。另水腫(56%-57%)、貧血(48%-52%)也為常見副作用。其他常發生的副作用，包括改變肝腎功能及血中CPK升高(39%)。因此治療過程中，需定期監測血清膽固醇和三酸甘油酯、空腹血糖、神經系統症狀、血壓、肝腎功能。

第一章：ALK基因於肺癌治療之應用

＞＞藥品成分名
Crizotinib, ceritinib, alectinib, lorlatinb, brigatinib


＞＞作用機轉
ALK基因是一種receptor tyrosine kinase, 能參與調控細胞增生的信號傳導途徑。ALK基因重組形成棘皮動物微管蛋白4（echinoderm microtubule-associated protein-like 4, EML4）和ALK的融合基因（EML4-ALK fusion gene），此種突變有致癌性。ALK抑制劑可抑制ALK磷酸化作用以及其下游訊息傳遞，進而抑制癌細胞增生。

檢測之基因
ALK gene fusion (ALK gene rearrangement)


基因檢測之方式
組織免...

出版序

隨著基因定序技術的日行千里，基因檢測逐漸成為實踐精準醫療的核心。過去，疾病的診斷與藥物的選擇高度仰賴組織切片，而現在，基因檢測可以讓我們從分子層面來理解疾病，這也開創了個人化醫療的全新時代。
癌症治療是患者與健保的巨大經濟負擔。癌症藥物的價格昂貴，易引起不良反應副作用，更需要精準選擇藥物，不然可能導致療效不佳，甚至對患者造成傷害。因此，以基因伴隨式診斷的「對症下藥」成為選擇治療方案的關鍵，旨在提高治療的成功率並減降低用藥風險。
2024年5月，健保署決定將次世代基因定序（NGS）納入健保給付，涵蓋了14種實體腫瘤、6種血液腫瘤及至少36項癌症基因檢測用藥。隨著政策的落實，加上越來越多伴隨式診斷藥物的問世，未來的癌症治療將朝向精準化及個人化的方向邁進。在這樣的背景下，臨床醫師和專科藥師的相互合作尤為重要，以藥物基因體學知識來檢視病患者的基因檢測結果，進而提供最佳的用藥選擇與臨床治療建議。
2024年4月，偉嶠協助健保署修訂第9節抗癌瘤藥物中涉及伴隨式檢測之標靶藥品給付規定，深感精準醫療的普及將有助於降低無效治療所帶來的醫藥浪費，減輕醫療體系的負擔，提升醫療資源的使用效率。於是，將出版書籍的想法向台灣藥物基因體學會理監事同仁報告。當我們期望新藥能更迅速且公平地造福更多患者時，我們更應積極分享與普及專業知識，為醫療人員提供清晰且完整的醫藥資訊，幫助他們了解健保政策下的癌症標靶藥品給付機制，以實現藥物的可近性與公平性為目標，共同促進全民健康。在大家的支持下，我與郭俊男老師啟動了書籍的編撰與最後的出版付印。
我要特別感謝薛瑞元部長、司徒惠康院長、李飛鵬董事長、周德盈主任、柯博升理事長、張豫立理事長為此書撰寫推薦序。我要謝謝付出辛勤努力的作者群（顧文輝、吳天元、忻彥君、周聖博、林泊宏、張晴雯、陳承維、馮聖翔、趙明德、劉玟彤、蔡宜珊），如果沒有他們的無私奉獻，就無法催生「健保給付伴隨式診斷抗癌藥物指引」一書的出版。最後，希望此書能為NGS納入健保給付政策及伴隨式診斷抗癌藥物政策提供有價值的解說，期待我們一起為醫藥公平、藥物創新及健康台灣而努力。

張偉嶠
台灣藥物基因體學會理事長、台北醫學大學藥學院院長
2025.01

出版序

隨著基因定序技術的日行千里，基因檢測逐漸成為實踐精準醫療的核心。過去，疾病的診斷與藥物的選擇高度仰賴組織切片，而現在，基因檢測可以讓我們從分子層面來理解疾病，這也開創了個人化醫療的全新時代。
癌症治療是患者與健保的巨大經濟負擔。癌症藥物的價格昂貴，易引起不良反應副作用，更需要精準選擇藥物，不然可能導致療效不佳，甚至對患者造成傷害。因此，以基因伴隨式診斷的「對症下藥」成為選擇治療方案的關鍵，旨在提高治療的成功率並減降低用藥風險。
2024年5月，健保署決定將次世代基因定序（NGS）納入健保給付，...

第一章：ALK基因於肺癌治療之應用　劉玟彤、張晴雯｜審：忻彥君

第二章：BCR-ABL基因於慢性骨髓性白血病治療之應用　忻彥君｜審：郭俊男

第三章：BRAF基因於癌症治療之應用　蔡宜珊｜審：郭俊男

第四章：BRCA基因於癌症治療之應用　趙明德｜審：林泊宏

第五章：EGFR基因於肺癌治療之應用　林泊宏｜審：趙明德、郭俊男

第六章：FGFR2基因於膽管癌治療之應用　劉玟彤｜審：忻彥君

第七章：FLT3基因於白血病治療之應用　吳天元｜審：林泊宏

第八章：MET基因於肺癌治療之應用　陳承維｜審：蔡宜珊

第九章：NTRK基因於癌症治療之應用　趙明德｜審：林泊宏

第十章：PDGFRA基因於腸胃道間質瘤治療之應用　吳天元｜審：林泊宏

第十一章：PD-L1蛋白於癌症治療之應用　馮聖翔、周聖博｜審：蔡宜珊、郭俊男

第十二章：RAS基因於大腸直腸癌治療之應用　郭俊男｜審：趙明德

第十三章：ROS-1基因於肺癌治療之應用　郭俊男｜審：趙明德

第一章：ALK基因於肺癌治療之應用　劉玟彤、張晴雯｜審：忻彥君

第二章：BCR-ABL基因於慢性骨髓性白血病治療之應用　忻彥君｜審：郭俊男

第三章：BRAF基因於癌症治療之應用　蔡宜珊｜審：郭俊男

第四章：BRCA基因於癌症治療之應用　趙明德｜審：林泊宏

第五章：EGFR基因於肺癌治療之應用　林泊宏｜審：趙明德、郭俊男

第六章：FGFR2基因於膽管癌治療之應用　劉玟彤｜審：忻彥君

第七章：FLT3基因於白血病治療之應用　吳天元｜審：林泊宏

第八章：MET基因於肺癌治療之應用　陳承維｜審：蔡宜珊

第九章：NTRK基因於...