世界第一簡單藥物動力學

●各個臟器的藥物排除機制
1__腎排泄（腎臟的藥物排除機制）
腎臟有許多名為腎元的小單位。圖1 為單一腎元的橫剖面示意圖，簡單說明了藥物的腎排泄過程。
由圖1 可以看出，腎元連接了血管系統與腎小管系統，透過①腎小球過濾、②腎小管分泌、③腎小管再吸收這三個過程，以尿液排除藥物。
①腎小球過濾
腎小體由腎小球與鮑氏囊組成。腎小球就像微血管的「毛球」一樣，鮑氏囊則像袋子般包裹著這個毛球。腎小球就像「篩子」一樣，血液通過時會被過濾，再由鮑氏囊接下濾過的血液。約有1/5 的血漿會進入鮑氏囊，這個過程稱做腎小球過濾。過濾出來的原尿會從鮑氏囊流進腎小管。
健康成人的腎小球過濾率（glomerular filtration rate；GFR）約為每分鐘100 ∼ 150 mL。腎小球過濾過程中，小分子物質（電解質、糖等）會與血漿一同通過腎小球，形成原尿；血漿中的蛋白質則幾乎不會通過，所以原尿中幾乎不含蛋白質。

②腎小管分泌
腎小管由一層腎小管上皮細胞構成，外面有微血管網包圍著。如果藥物可以穿過腎小管上皮細胞層，就有可能從微血管轉移到腎小管的尿液中。事實上，腎小管上皮細胞有多種可運輸藥物的載體蛋白。因此某些藥物除了會在腎小球過濾時進入尿液，也會從血液中分泌至腎小管，再以尿的形式排出體外。這個過程叫做腎小管分泌。

③腎小管再吸收
腎小球濾出原尿至腎小管後，微血管會再度吸收腎小管的水分，濃縮尿液，同時回收原尿中的鈉等電解質、葡萄糖等生物必須物質至血液中。
水分被回收後，尿液被濃縮，尿液中的藥物濃度也跟著提高。這會造成腎小管原尿的藥物濃度比血液中的藥物濃度還要高。如此一來，部分易穿過生物膜（分子量小、脂溶性高）的藥物就會以簡單擴散的方式，經跨細胞路徑，從尿液回到血液中。這個過程叫做腎小管再吸收（表1）。
另外，也有某些藥物會透過簡單擴散以外的路徑（特殊輸送）再吸收回血液中。

●肝臟的藥物排除機制
從藥物排除的觀點來看，肝臟負責「代謝」與「膽汁中排泄」這兩種功能。

1__（肝）代謝
藥物動力學中，代謝（metabolism）指的是藥物在生物體內改變化學結構的過程。體內許多臟器都有代謝藥物的能力，不過其中最重要的代謝器官是肝臟。肝臟的細胞（肝細胞）內有多種可以代謝藥物的酵素（代謝酵素），一種藥物在代謝後會生成多種物質（代謝物）。過程中可能有多種酵素參與，一種酵素也可能會產生多種代謝物。
代謝的反應形式十分多樣，大致上可以分成氧化、還原、加上某些官能基的第一相反應，以及與水溶性生物成分（糖等）結合的接合反應（第二相反應）。
多數情況下，經代謝後的藥物，水溶性會增加，使其更容易藉由尿液與膽汁排出。另外，藥物經代謝後通常會失去藥理活性（做為藥物的功效），但也有某些藥物反而是在代謝後才會產生有藥理活性的代謝物（活性代謝物）。
藥物代謝型細胞色素P450（cytochrome P450；CYP） 是第一相反應中代表性的藥物代謝酵素。藥物代謝型細胞色素P450 有很多種，譬如CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A5 等，每種細胞色素可代謝的分子與代謝路徑各不相同（圖2）。
對於一種藥物而言，如果它的肝代謝與多種代謝酵素有關，那麼我們必須瞭解這些酵素中貢獻最多的代謝酵素（主代謝酵素）。
第二相反應（接合反應）能以接合分子的種類，分成葡萄糖醛酸接合、硫酸接合、甘胺酸接合、麩胱甘肽接合等各種不同形式的反應，負責各種反應的酵素也各有不同。
另外，若要由肝臟代謝藥物，必須讓藥物順著血液轉移到肝細胞才行。
某些水溶性藥物的代謝途徑中，載體蛋白會影響藥物轉移到肝臟的速率，進而影響之後的代謝速率。

2__膽汁中排泄
肝細胞可製造膽汁，分泌至肝細胞間的微膽管（圖3）。微膽管會陸續匯合成膽管，將膽汁排出至消化道。肝細胞分泌膽汁時，也會將肝細胞製造出來的代謝產物（特別是接合代謝物）經由膽汁排泄出來。某些血液中的藥物或代謝產物，就會透過膽汁排泄（膽汁中排泄）。
與腎排泄不同，易透過膽汁中排泄的藥物中，包含了分子量較大的物質（分子量約500 ∼ 1000 左右）。另外，腎臟的腎小球過濾只是單純的物理性過濾，不過膽汁中排泄是經由跨細胞路徑排出物質，所以和載體蛋白密切相關。

藥物排除機制的重點
● 藥物的尿中排泄由腎臟負責，包括「腎小球過濾」「腎小管分泌」「腎小管再吸收」等三個過程。
●肝臟是藥物代謝過程中很重要的器官。
● 藥物代謝可分成第一相反應與第二相反應。第一相反應的藥物代謝過程中，藥物代謝型細胞色素P450 是一種負責氧化代謝的重要酵素。
●一部分的藥物會透過肝臟分泌至膽汁中，藉此排出體外（膽汁中排泄）。

●各個臟器的藥物排除機制
1__腎排泄（腎臟的藥物排除機制）
腎臟有許多名為腎元的小單位。圖1 為單一腎元的橫剖面示意圖，簡單說明了藥物的腎排泄過程。
由圖1 可以看出，腎元連接了血管系統與腎小管系統，透過①腎小球過濾、②腎小管分泌、③腎小管再吸收這三個過程，以尿液排除藥物。
①腎小球過濾
腎小體由腎小球與鮑氏囊組成。腎小球就像微血管的「毛球」一樣，鮑氏囊則像袋子般包裹著這個毛球。腎小球就像「篩子」一樣，血液通過時會被過濾，再由鮑氏囊接下濾過的血液。約有1/5 的血漿會進入鮑氏囊，這個過程稱做腎小球過濾。過...

服藥後，藥物成分要如何抵達目的地呢？各位有想過這個問題嗎？藥物進入體內後，需要有一定的量，且要在一定時間內抵達目的地，才能發揮預期藥效。相反的，如果藥物抵達的位置不對、抵達時間不對，或是抵達藥物量不對，就會產生副作用，也可能無法發揮預期療效。因此，要瞭解並控制藥物在體內的運行（藥物動力），才能發揮出最大藥效，並降低副作用，由此可見，藥物動力學是相當重要的學問。
本書主題是藥物動力學，這是一門分析及預測投藥後，藥物會在「何時」「何量」抵達體內「何處」的學問。藥學系的學生們須花費許多時間來學習藥物動力學，但課程中常會用到數學式，讓不少藥學系學生、藥劑師相當苦惱。而且遺憾的是，醫學系、護理系等其他醫學相關學系，幾乎都不會學到藥物動力學。為了拯救那些苦惱於藥物動力學的藥學系學生或藥劑師，並讓其他醫療從業人員與醫藥界相關人士對藥物動力學的基礎有些認識，我執筆寫下了這本書。藥物動力學是一門分析與預測的學問，要在沒有任何數學模型、函數、符號的情況下說明這門學問的內容，並不是件容易的事。但為了寫一本入門書籍，我盡可能地減少了這些，並改用各種方式來比喻，以平易近人的方式解說相關概念。如果有醫療從業人員或醫藥界相關人士在讀過這本書後，能幫助更多病患獲得更好的藥物治療，就會讓我覺得這些努力十分值得。
另外，在我執筆時，負責製作本書的崎山尊教先生協助我將艱澀的內容整理得簡單易懂，幫了我許多忙。負責插圖的カネダ工房也用他豐富的表現力，畫出了角色最吸引人的魅力。即使是複雜的概念，也能用插圖描繪出「我想像中的樣子」，是本書不可或缺的要素。在COVID-19 疫情持續擴大的困難環境中，感謝兩位能全力協助製作本書，在此致上最深的謝意。此外，我也十分感謝Ohm 社給了我這個機會，讓這個長年埋在我心中的企劃得以實現。

服藥後，藥物成分要如何抵達目的地呢？各位有想過這個問題嗎？藥物進入體內後，需要有一定的量，且要在一定時間內抵達目的地，才能發揮預期藥效。相反的，如果藥物抵達的位置不對、抵達時間不對，或是抵達藥物量不對，就會產生副作用，也可能無法發揮預期療效。因此，要瞭解並控制藥物在體內的運行（藥物動力），才能發揮出最大藥效，並降低副作用，由此可見，藥物動力學是相當重要的學問。
本書主題是藥物動力學，這是一門分析及預測投藥後，藥物會在「何時」「何量」抵達體內「何處」的學問。藥學系的學生們須花費許多時間來學...

前言 ∼久希救救∼∼
第 1 章　藥物的體內分布　∼藥物去了哪裡？∼
1-1　分布體積（巨觀角度）
1-2　藥物性質與組織分布

第 2 章　藥物的排除　∼誰來排除藥物？∼
2-1　臟器清除率與全身清除率
2-2　臟器清除率與臟器抽提率
2-3　臟器清除率與臟器固有清除率
2-4　全身清除率與藥物排除臟器的貢獻
2-5　各個臟器的藥物排除機制
2-6　肝臟的藥物排除機制

第 3 章　藥物動力學模型　∼由數理模型學習藥物動力學∼
3-1　決定藥物排除半衰期的因素
3-2　決定藥物暴露（Css、AUC）的因素
3-3　單隔室模型
3-4　 藥物動力學模型在藥物治療上的應用
（TDM 與Sawchuk-Zaske 法）
3-5　二隔室模型
3-6　非線性藥物動力

第 4 章　消化道吸收藥物並送至全身 ∼瞭解內服藥物語注射藥物的差異∼
4-1　首渡效應
4-2　生物藥劑學分類系統（BCS）與進食的影響
4-3　與消化道吸收作用有關的功能蛋白質

第 5 章　藥物的交互作用　∼為什麼有些藥不能一起吃∼
5-1　藥物的交互作用
5-2　抑制肝臟之外的代謝酵素
5-3　誘增代謝酵素
5-4　抑制代謝酵素
5-5　消化道內的藥物交互作用
5-6　與載體蛋白有關的藥物交互作用
5-7　因尿液pH 變化而產生的藥物交互作用

第 6 章　個人化醫療　∼讓每個病患服下適合他們的藥物∼
6-1　腎功能的評估與投藥設計
6-2　體質與基因
6-3　藥物排除臟器失能時的藥物動力學、投藥設計
6-4　年齡與藥物動力學
6-5　體質與基因（深入探討）

第 7 章　藥物治療的最佳化與藥物動力學 ∼藥物動力學的活用∼
7-1　忘記吃藥該怎麼辦 153
7-2　用藥史的確認與藥物交互作用的迴避 .157
7-3　口服以外的投藥途徑與藥物動力學160
7-4　對病患說明服藥注意事項時會用到的藥物動力學 167
7-5　用藥史的確認與藥物交互作用的迴避（深入探討） 169
7-6　口服以外的投藥途徑與藥物動力學（深入探討） 170

尾聲 ∼為了所有病患
索　引
藥物動力學的主要參數、符號與單位
重要公式與解說

專　欄
嗜睡與不嗜睡的藥物
以體外（in vitro）試驗方式評估藥物代謝
非線性最小平方法是什麼？
果汁會降低這些藥物的藥效

前言 ∼久希救救∼∼
第 1 章　藥物的體內分布　∼藥物去了哪裡？∼
1-1　分布體積（巨觀角度）
1-2　藥物性質與組織分布

第 2 章　藥物的排除　∼誰來排除藥物？∼
2-1　臟器清除率與全身清除率
2-2　臟器清除率與臟器抽提率
2-3　臟器清除率與臟器固有清除率
2-4　全身清除率與藥物排除臟器的貢獻
2-5　各個臟器的藥物排除機制
2-6　肝臟的藥物排除機制

第 3 章　藥物動力學模型　∼由數理模型學習藥物動力學∼
3-1　決定藥物排除半衰期的因素
3-2　決定藥物暴露（Css、AUC）的因素
3-3　單隔室模型
3-4　 ...