衰老細胞：導致老化疾病或誘發癌症？ ─僵屍細胞、幹細胞、外泌體─

名人推薦：守護幸福的回憶
中國醫藥大學校長/中央研究院院士
洪明奇 校長/院士

新春伊始，紫氣東來，萬象更新；台灣心臟內科醫師何豐名教授科普著作《衰老細胞：導致老化疾病或誘發癌症?》出版問世，將有助於民眾預防及延緩失智拋開健忘進行超前部署，對高齡化社會的長輩來說是一大福音，彼此共好守護幸福的回憶。
何豐名教授為本校中醫學系中西醫雙主修的模範校友，是一位優秀、傑出的心臟內科主治醫師，並獲得台大醫學院毒理學研究所博士學位，曾任署立桃園醫院及新屋醫院院長，何醫師以自身的專業，長期投入醫療照顧服務，常發表...

前言

老化醫學其實應該包括實証醫學、預防醫學與再生醫學三大部分！
然而，人老化(Aging)的發生是屬於臨床上的述說，隨歲月時間的推移因而身體逐漸發生被動性的生理變化，身體機能出現下降，明顯對體內、體外環境改變的適應性出現降低，這種變化並不一定會導致死亡；至於，所謂的衰老(Senescence)，其發生過程應屬於主動性、內源性因素，只是細胞永久地退出細胞複製分裂周期，但依然具有細胞功能功能，只是隨著年齡增長，細胞功能出現衰退的生理表現而已；已知，年紀增長常伴隨高發生率的慢性疾病出現，許多慢性疾病也可反過來提早加速老化發生，這些老化慢性相關疾病則包括，腦組神經退化性疾病、阿玆海默症、失智、巴金森氏症、中風、心血管動脈硬化疾病、慢性腎病、慢性肺病、代謝性疾病、肌少症、衰弱症等。
那，這些問題到底如何發生？主要由於身體細胞受到內因性和外因性的脅迫壓力所致，也與自由基增加有關，有可能導致細胞去氧核醣核酸(DNA)損害造成細胞停止生長停滯、細胞衰老(不可逆的冬眠)、細胞凋亡(程序性細胞死亡)、細胞壞死或癌細胞(失控的細胞分裂、增殖)等的形成，以至於出現老化及疾病的發生或者腫瘤的形成與死亡，這些現象的發生與源自細胞內DNA的損害，與身體細胞能不能順利透過自身DNA的修復機制進行調控有很大的關連，在正常情況下，這些體內組織細胞是可以得到修復或再生，再進行維護，但在老化情況下，體內會有衰老細胞出現，這些衰老細胞會因修復機制效能出現降低或喪失，以至於引起許多老化繼續進行及疾病的產生，其中，包括有癌症的出現。

然而，這些疾病問題的發生必將成為社會一個沉重負擔，包括家屬或照護人員長年的精神壓力與負擔；那如何緩解呢？
由於，近年來，再生醫療的發展，提供了新的平台，讓老化所致的相關問題及疾病的發生得到改善，特別針對幹細胞、細胞外囊泡/外泌體，的廣泛應用；但由於，幹細胞、細胞外囊泡/外泌體在再生醫療的應用是屬於新的領域，一般人對於它了解，仍不清楚，本著作乃針對衰老細胞(僵屍細胞)、幹細胞、細胞外囊泡/外泌體的特性及可能發生的風險，如老化癌細胞的轉化形成，做一些說明，並提出未來可能被應用的治療方向，因此，期許再生醫療未來的應用發展，能使老年人得到更長壽、更健康的生活。

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人們為什麼會老化？老化又如何發生？
老化(Aging) 的發生一是一種慢性、無菌性、低度的發炎現象，特性上，呈現身體功能逐漸下降，由於，發生過程十分複雜，透過許多因素，最終導致組織構造上的壞損，身體機能出現不良，以至於老化出現。

由此，也導致許多慢性疾病，如心臟血管疾病、失智、慢性腎病等的發生；其實，這均與老化過程發生時身體的細胞出現變化有關，如細胞壞死、細胞凋亡、休眠/ 靜止細胞、細胞衰老等，事實上，老化時大部分細胞會出現細胞凋亡( 原則上比較老的細胞比較會出現)，凋亡發生是屬於主動性，不是被動性的變化過程，且遵循一定的自主程序，啓動自體損傷的一種細胞死亡現象，目的是為維持體內環境穩定，為更好地適應生存環境而主動爭取的一種死亡過程，基本上，這細胞凋亡過程涉及一系列基因的激活、表達以及調控等的步驟，過程中是不會傷害或影響到周圍鄰近的健康細胞，但它也可以幫助我們終止、清理掉可能因為老化或是氧化壓力造成的不正常細胞，以防止癌細胞的生成；而細胞壞死的發生，主要是一種源自外部或內部因素所致，基本上是混亂無序且不受調控，一旦發生，難以逆轉的直接造成細胞死亡，這不同於細胞凋亡；還有一種叫休眠/ 靜止細胞，這類細胞是一種可逆性的細胞生長停滯狀態，主要由於缺乏營養、荷爾蒙和生長因子所造成的，一般會出現細胞代謝下降，蛋白質合成功能及細胞內胞器功能下降，細胞大小沒有成長，若再受到適當的刺激，細胞則可以再啓動細胞生長週期，繼續生長，例如：肌細胞( 星狀細胞) 處於靜止狀態，當受到受傷刺激後，可以重新啓動增生修補功能，使受損的肌肉再生，這類細胞基本上與老化衰老細胞相似。那，老化的衰老細胞又是什麼？表現出細胞生長週期停滯，細胞停止分裂，不再複製，凋亡阻抗，仍存在代謝功能，並且可以分泌出一些生物活性物質(secretome)，一般來說這些變化是不可逆的，只不過跟年輕、仍持續複製的細胞相比較時，它們的功能降低而已，目的是為了防止細胞基因的轉錄錯誤，不過，由於老化演變過程複雜，科學家普遍認為造成衰老細胞的發生及功能降低，可能受以下兩類因素的影響：

內在和外在兩類老化因素：
內在生理因素( 複製型衰老)：不管您的日常生活形態為何，隨著歲月推移，人體代謝機能會慢慢衰退，人體細胞不斷的複製，分裂，修復，也終究會隨年齡因素而出現耗損，就連健康的人也會變老，這個自然的老化變化就是我們所稱之的內在老化因素。
外在刺激因素( 壓力脅迫型衰老)：由於我們所選擇的生活方式及生活的外在環境也影響了老化過程，例如，吸煙、大量飲酒和處於空氣污染中都會加速人體細胞衰老，這是我們稱之的外在老化因素。
其實，很多理論都一致認為老化是一種慢性發炎狀態，外在刺激影響會增添細胞氧化壓力的增加，細胞去氧核醣核酸(DNA) 的受損和端粒的縮短，細胞自噬功能受損等變化，簡單的說，我們相信老化時，體內細胞巨大分子發生改變，包括，去氧核醣核酸(DNA)、蛋白質和脂質均受到影響，這些巨大分子的改變也刺激了免疫血球細胞和其他細胞，因而誘發前發炎激素的分泌；也有因細胞的衰老，導致其他發炎媒介物質的釋出增多，如：老化相關分泌表現物質(senescence-associated secretory phenotype、SASP)，內含細胞激素及趨化激素，增添了老化發炎反應變化，其實，組織細胞的受損不管急性或慢性反應均與SASP 分泌有關，初期它的影響則有益於組織的再修復，這包括四個階段一維持衡定、發炎反應、細胞增生、組織再塑造，在過程中，會出現一些與幫助組織修復的蛋白，尿激酶型血纖維蛋白溶解酶原活化因子受體，uPAR，主要負責協調細胞外基質降解，幫助纖維溶解，促進血管新生及傷口癒合的參與；其中的物質，如血小板衍生生長因子A（platelet-derived growth factor-A），對於急性傷口修復具正面效果，另外，假如身體細胞因出現急性或暫時性的衰老時，SASP 分泌則可幫助損傷後基質沉積物的清除，可預防組織器官的過度纖維化，同時，也會影響免疫細胞聚集，幫忙清除一些外來不良物質，包括預防腫瘤細胞的發生；但是，若發生於老化慢性反應持續進行，發炎反應環境當然也持續發生，導致SASP 分泌持續進行至後期，組織細胞的再生能力出現弱化，容易造成組織器官纖維化的發生，所以身體內的微環境也自然發生改變，最終，造成免疫壓制失衡、導致器官功能失衡、腫瘤生長及轉移的發生，因此，SASP 在急性與慢性老化的修復上實則扮演著不同的角色，在組織器官健康的重塑維持上，也扮演一種重要的生理反應( 如下圖示)。

另一方面，老化進行時，也會影響到體內腸道菌的正常分佈生長，腸道上皮細胞保護層也發生改變，腸漏症也會出現，因此，造成許多細菌內毒素及其產物容易穿透進入淋巴或血液循環系統，這似乎也增強老化時所引起的全身性低度發炎狀態，由於這些老化腸道菌分佈改變，日後也影響了老化慢性疾病的發生，詳細說明可參閱本人著作《腸道菌與動脈硬化、老化、失智》一書，這些老化的變化就是我們所稱之的外在老化因素。


以上內容節錄自《衰老細胞：導致老化疾病或誘發癌症？ ─僵屍細胞、幹細胞、外泌體─》何豐名◎著．豐群生技有限公司出版／白象文化代理經銷
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前言

老化醫學其實應該包括實証醫學、預防醫學與再生醫學三大部分！
然而，人老化(Aging)的發生是屬於臨床上的述說，隨歲月時間的推移因而身體逐漸發生被動性的生理變化，身體機能出現下降，明顯對體內、體外環境改變的適應性出現降低，這種變化並不一定會導致死亡；至於，所謂的衰老(Senescence)，其發生過程應屬於主動性、內源性因素，只是細胞永久地退出細胞複製分裂周期，但依然具有細胞功能功能，只是隨著年齡增長，細胞功能出現衰退的生理表現而已；已知，年紀增長常伴隨高發生率的慢性疾病出現，許多慢性疾病也可反過來提早加速...

豐群生技有限公司董事長/豐群診所院長
何豐名 博士/教授

隨著人類平均壽命的延長，社會人口年齡結構愈來愈老化，台灣也將成為“超高齡社會”，因此，人的壽命，似乎更延長了，但健康嗎？還是老化臥病在床呢？只是延長壽命表現而已。
人的老化，首先由人體細胞出現衰老，正常下，人體細胞都經歷了由未分化到分化、分化到衰老、進而導致綜合性組織器官的衰老、老化，最終進入死亡，在過程中由於衰老細胞又稱僵屍細胞，的出現，加上，有無因細胞核糖核酸(DNA) 基因的損傷及有無正確的損傷修復，這將影響身體的最終結局，若未正確損傷修復，則有可能導致基因不穩定性，突變，甚至，發展出現腫瘤細胞，但為避免老化、衰老細胞的堆積、衰老疾病的產生以及不良後果發生，雖然現今醫學藥物的發展，對於疾病的治療，有足長進步，但事實上，有些也非現今傳統療法可以應付，因此，開啓了再生醫學的發展一如幹細胞、細胞外囊泡/外泌體的出現，相信這也將是改變未來醫學的發展趨勢，特別是在疾病預防、治療、身體的修復及藥物的開發應用上，這對身體老而健康的壽命，應更有幫忙！
雖然，有關老化相關疾病的治療與預防，本人已在前面發行的四本著作中，已有詳細描述，但在臨床上，對於幹細胞、細胞外囊泡/外泌體的認知與應用，仍不甚清楚，所以本著作的出版，希望能提供一些更先進的科普知識，讓民眾多了解這方面的知識，知道更如何保養自己。
在此，特別感謝我的老師們台大黃博昭教授(殁)、台大廖朝崧教授及台大毒理研究所蕭水銀教授、我的好友元智大學前校長詹世弘及彭宗平教授，中原大學化工薄膜中心創辦人賴君毅教授，台大林琬琬教授、台大王主科教授、台大劉興華教授、台北醫學大學梁有志教授、鍾威昇教授及其他幫助教導過我的長輩：連文彬教授、曾淵如教授、李源德教授、朱樹勳教授、呂鴻基教授、陳明豐教授、郭壽雄教授、駱惠銘教授等，和一些多年來照顧與提攜的朋友們，最後由衷感謝我媽媽平日的教誨、內人及大嫂(廖麗姿女士)的幫忙，才有這一序列有關老化、失智、幹細胞、細胞外囊泡/外泌體叢書的出版。

豐群生技有限公司董事長/豐群診所院長
何豐名 博士/教授

隨著人類平均壽命的延長，社會人口年齡結構愈來愈老化，台灣也將成為“超高齡社會”，因此，人的壽命，似乎更延長了，但健康嗎？還是老化臥病在床呢？只是延長壽命表現而已。
人的老化，首先由人體細胞出現衰老，正常下，人體細胞都經歷了由未分化到分化、分化到衰老、進而導致綜合性組織器官的衰老、老化，最終進入死亡，在過程中由於衰老細胞又稱僵屍細胞，的出現，加上，有無因細胞核糖核酸(DNA) 基因的損傷及有無正確的損傷修復，這將影響身體的最終結局，若未正確損傷修復...

推薦序
作者自序
前言

第一章　老化一什麼是衰老細胞、僵屍細胞

第二章　老化的修復
A、幹細胞的修復
B、細胞外囊泡(外泌體)的修復
C、端粒、粒線體：幹細胞、癌細胞

第三章　衰老細胞引起老化相關退化性疾病
A、衰老細胞與老化心血管疾病
B、衰老細胞與老化神經退化性疾病、失智
C、衰老細胞與慢性肺病
D、衰老細胞與慢性腎病
E、衰老細胞與退化性關節炎、骨質疏鬆症、肌少症與衰弱症

第四章　健康養生調理一中西醫合併療法

第五章　結論

推薦序
作者自序
前言

第一章　老化一什麼是衰老細胞、僵屍細胞

第二章　老化的修復
A、幹細胞的修復
B、細胞外囊泡(外泌體)的修復
C、端粒、粒線體：幹細胞、癌細胞

第三章　衰老細胞引起老化相關退化性疾病
A、衰老細胞與老化心血管疾病
B、衰老細胞與老化神經退化性疾病、失智
C、衰老細胞與慢性肺病
D、衰老細胞與慢性腎病
E、衰老細胞與退化性關節炎、骨質疏鬆症、肌少症與衰弱症

第四章　健康養生調理一中西醫合併療法

第五章　結論