原來，藥是這樣發明的：淺談重大藥物發明史

前 言

20世紀中葉，科學的發展達到了「井噴」的程度。分子生物學的進展開啟了現代醫藥研究的大門。1962年，當劍橋大學新的卡文迪什分子生物學實驗大樓落成剪綵時，英國女王蒞臨。一位陪伴女王的夫人看到生物結構模型時不禁大喊道：「我一點也不知道在我們的身體裡還有這麼多小小的彩色球！」

現在，雖然進入了21世紀第二個10年，但我們一點也不比這位夫人對科學的進步明白多少。對於宏觀世界，2006年的諾貝爾物理獎授予了美國的約翰‧馬瑟（John Mather）和喬治‧斯莫特（George Smoot），以表彰他們對黑體形態和宇宙微波背景輻射的各向異性的研究工作。他們借助於1989年的COBE衛星、2001年的WMAP衛星以及2008年發射的普朗克衛星這三代宇宙微波背景輻射探測器，開拓了「實驗宇宙學」的新時代。迄今為止，已測得宇宙年齡精確到137億年。宇宙的構造為：暗能量73％，暗物質23％，普通物質僅占4％。這種概念大大地超過了我們的想像力。

再說說微觀世界。最令人感歎的是分子生物學的發展。遺傳基因引入醫療實踐是進入21世紀後出現的重磅炸彈。遺傳工程除了帶來工業、農業、醫療方面的貢獻以外，對未來社會的文化道德也將引起巨大衝擊。

本書的內容要從藥物的發現或發明的故事來闡明歷史的來龍去脈。因為藥物是人類所必不可少的東西，所以它的發展歷史也和人類自身的發展歷史一樣長久，內容極為豐富。

人類的歷史包括許多方面：哲學的、人文的、科學的……在科學中又包括天文的、地理的、生物的……所有歷史的開始總是原始的、簡單的、明瞭的，符合人類的認識規律。在本書的前幾章，幾千年的歷史一掃而過；可是寫到現代史時，就不那麼簡單了，因為藥物學已經成為一門綜合的學科。

我記得自己在20世紀50年代初當學生的時候，在燒瓶中做合成苯妥英(phenytoin)實驗時感覺很好。在課堂上聽黃鳴龍教授講關於可體松(cortisone)的50步合成法時，真是佩服得五體投地，認為藥物合成已發展到登峰造極的地步。但是現在，拿它和現代基因的定向合成來比較，就小巫見大巫了。

人類的歷史經常經歷複雜而有趣的過程，藥物的發現也是這樣。特別是古代的神話和傳說，更增添了藥物發現的神秘性和傳奇性。由於歷史觀的原因，藥物發現的過程經常被人誤認為是一種偶然的機遇，下面舉一些著名的實例。

──凱庫勒夢見一條蛇一口咬住了自己的尾巴，因而發現苯分子是一個環狀結構。

──佛萊明的細菌培養皿偶然不慎被黴菌污染而發現了青黴素。

──在東印度殖民地負責飼養雞的人員用軍隊的精白米餵雞，使艾伊克曼發現了維生素B1。

──實驗員偷喝了混入二硫化四乙基秋蘭姆（tetraethylthiuram disulfide）的酒精，使哈爾特和雅可遜發現了戒酒藥。

──為避免嚐酒員偷喝儲存的酒精飲品，因此加入酚酉太顯現紅色作為警戒，使偷喝者引起腹瀉。因而發現酚酉太可以治療便秘。

──由於詹姆斯‧華生（James Watson）和法蘭西斯‧克立克 (Francis Crick)得到了一張完美的DNA的X射線構造照片，他們兩人興趣增加，在構建模型的骨架中發現了雙螺旋立體化學結構，超過了另一位科學家鮑林。

──由於第二次世界大戰中芥子毒氣罐洩漏而發現抗癌藥氮芥子氣 (nitrogen mustards)。

──物理學家羅森伯格用白金電極作細胞的有絲分裂實驗時，由於從一個錯誤的聯想而提出了—個錯誤的設想，最終導致發現了抗癌藥順鉑(cisplatin)。

──威而鋼的發現在科學史上是「歪打正著」和「種豆得瓜」的典型例子。

人們津津樂道於這些偶然事件的有趣經歷，仔細追究起來，在這些偶然發現的事件背後有著必然的因素，幸運只屬於有準備的思想者：凱庫勒在夢中的發現，其功夫卻在夢外。佛萊明是一個敏銳的觀察者，換了別人就不一定會發現青黴素。

藥物的發現者只屬於那些埋頭苦幹、卓爾不群的優秀人物。讀者可以在本書最後的附錄中尋找他們的身影。

下面再講幾個值得記住的名字以及他們的功績。

──桑格（Sanger），英國人，1954年由於確定胰島素的分子結構而第一次獲諾貝爾獎。1980年因完成DNA序列測定體系第二次獲諾貝爾獎。獲得諾貝爾獎的得主很多，為什麼要介紹他？因為他的毅力特別驚人。他在只有12平方公尺的實驗室，坐在舊的木板凳上，面對著1公尺長的簡陋工作臺，用廉價的試劑原料，做出使人驚歎的宏偉業績來。他的一生完全沈浸在自己的工作中，不喜歡被公眾打擾。有人問他：「你不覺得生活枯燥乏味和寂寞嗎？」桑格微笑著搖搖頭：「不，看到實驗室下面劍橋河畔的如畫風景和參加園藝勞動已經使我的身心得到了放鬆。」

──羅莎琳‧富蘭克林（Rosalind Franklin），英國女科學家。她對DNA結晶的X射線繞射提出了決定性的資料材料，給DNA分子模型的創立奠定了基礎。由於當時科學界輕視婦女的舊傳統，她沒有受到應有的重視。她並不計較個人得失，還和別人一樣表示十分欣賞這個模型。富蘭克林不幸身患癌症，在與癌症鬥爭的兩年中，她在眾人面前若無其事，談笑風生。一直病到不能進食，在病房中還能聽到她的朗朗笑聲。富蘭克林逝世時年僅38歲。有人說，諾貝爾獎的名單上遺漏了她的名字。

──庫普錢（Kupchan），美國教授。他花費20年的時間和精力，在全世界採集植物藥進行抗癌篩選。其中他發現的重要的抗癌植物藥有美登木、鴉膽子、喜樹、唐松草、雷公藤、粉防己、長春花、鬼臼、三尖杉等。庫普錢的工作紮實，很有毅力。這些抗癌植物藥極有治療價值，但他自己卻不幸在1976年患肺癌逝世。

──羅斯‧埃里昂（Ruth Elion），美國女科學家。她致力於研究嘌呤族化合物，並發現抗癌藥6-硫氫基嘌呤而獲得1988年諾貝爾獎。接著又發現治療皰疹的阿昔洛韋(acylovi)。15歲的埃里昂因為她敬愛的祖父患癌症死去，下決心要研製抗癌藥物，她獻身科研，終身未嫁。

像以上幾位藥物發現者的感人事跡，多得不勝枚舉。因為藥物的發現史和其他科學的發現史相比較，前者不僅歷時長、牽涉面廣，而且內容豐富多彩多姿，引人入勝，與人類的命運息息相關，可說是人類文明史的一個縮影。

藥物發現史的較早部分，大多與個人的科學實踐有關，是個人奮鬥的結果，頗有傳奇色彩，例如巴斯德、柯霍、佛萊明、多馬克等。到了後期，由於隨著自然科學的發展，分類變得更細了，以及多種科學的交叉滲透，常常是許多科學家共同對一個課題既分門別類又集合在一起深入研究，其中有一個或幾個帶頭人。例如，某一個科學家從天然植物中找到一個具有活性成分的物質。於是就有以下一些專業的科學家參加進來：化學結構測定、分析鑑定、藥理毒理、製劑和衍生物、合成生產、臨床檢驗，以及申報審批、藥物經濟學和評價、銷售和推廣等。在現代的藥物發現史上，我們可以看到，一種藥物的發現和研究成功，人們常常只知道它的帶頭人。一位諾貝爾獎的得主，在他的背後有許多不知名的辛勤實踐者，他們共同在建造又高又大的平臺，在這個平臺上產生出許許多多耀眼的科技明星。

在最近的二三十年內，想要研製出一個具有世界規模的創新藥物，估計需要數億美元的耗費和10年左右的時間。連最幸運的威而鋼，從開發到美國食品藥物管理局（FDA）的批准上市，也用了接近8年的時間。怪不得連善於和FDA那冗長的程序和繁瑣手續打交道的輝瑞製藥廠威廉‧斯蒂爾總裁，對FDA也是又愛又恨。

藥物是一種特殊的商品，它與人們的生命和健康息息相關。藥物的發現史有成功的經驗，也有失敗的教訓。在失敗的教訓中，有藥品在正常使用中發現其種種不良反應，包括副作用、毒性反應、過敏反應、藥物的致畸、致癌、致突變、藥物產生依賴性及菌群失調等。因此促使美國在1938年成立了FDA，要求藥品上市前要呈報確實療效的藥理證據和藥物安全性證據。在本書的最後章節中會涉及這方面的內容。

本書關於中藥史的內容不多，只是在第一章中國古代醫藥的發展和第三章天然藥物的發現中寫了一些。另外，中國科學家對藥物發現的貢獻還散見在各章內容中。

世界各民族對醫藥的發展都有貢獻。古希臘、古羅馬的醫藥與現代醫藥一脈相承，阿拉伯和印度對早期的醫藥發展很有貢獻，連北美的印第安人、南美的印加人和瑪雅人以及澳洲的毛利人都有自己的醫藥歷史。在古代醫藥中，古埃及和古印度醫藥都曾輝煌一時，但是綿延至今而且影響仍在擴大的卻只有中國傳統醫藥了。中國的傳統醫藥是建立在中國各民族醫療實踐基礎上的。

古希臘、古羅馬的醫藥經過了歐洲文藝復興時期，人的思想得到解放。以哈維的血液循環和維薩里的人體解剖學為起點的科學觀察和實驗生理學、病理學為基礎，脫離了中世紀的傳統範疇而進入到現代醫藥的時代。中國的傳統醫藥也不知不覺地匯合到世界大醫藥的洪流中去了，中國傳統醫藥還在不斷地服務於人類的健康。

現在全世界的人民幾乎都在吃西藥，也就是FDA批准上市的藥（包括仿製的學名藥、複方藥和各種改變劑型的藥，例如中藥中加入西藥成分和新劑型），但其中一個被FDA批准的中藥也沒有，丹參滴丸只是批准臨床的一種製劑。中醫藥治病原理不能夠套用現代理論，因此缺乏明確的科學原理，進不了FDA的審批行列。但是我們不必為此而懊喪，中醫藥實際上在人民的健康方面，包括中國和東南亞地區，以及亞洲人群中起到了很大的作用。聯合國工業發展組織（UNIDO）的幹事們，號召各國人民，特別是發展中國家，要學習中國人的經驗，在缺醫少藥的情況下，以傳統的民族藥作為補充，維護人民的健康。

在維護中藥的同時，我們也要抱著實事求是的態度。幾乎所有的醫院，都將銀杏葉製劑歸入中藥類，其實它的的確確不是中藥。因為在中藥的文獻中只有「白果」，而無「銀杏葉」，銀杏葉治病是德國人發現的。以此類推，許多植物藥也有可能被認為是中藥，例如水飛薊（益肝寧製劑）、毛地黃、蘿芙木、顛茄（中國只有莨菪和曼陀羅）、麥角、長春花，以及現代的貫葉連翹、紅豆杉等，都不是中藥。西洋參不會被誤解，因為它冠以「西洋」兩字。

關於中藥的爭論，已經引起不小的風波，甚至有人提出取消中醫藥。這是很錯誤的。中藥治病的功效是否定不了的，就拿人們常用的黃連、大黃、銀翹、板藍根來說，已成為眾所周知的良藥。更何況現代的科學研究揭示出中醫藥領域中更深更廣的內涵，例如砒霜治療白血病、蛇毒的溶栓功能，以及丹參、川芎、當歸、黃氏、地黃、柴胡、甘草、苦參等在複方中具有確切的療效。

有些人不贊成中西醫結合的說法，說中醫和西醫各有自己的發生和發展的方向。從長遠來看，世界各國的民族醫藥都將匯集在一起，為人類的健康服務。

由於科學技術的發展和進步具有承前啟後的作用，藥物的發現也不是憑空出現的，所以學習和研究藥物的發展史是著眼於未來新的發現。因此現在許多高等和中等醫藥院校都紛紛開設醫學史和醫藥史這門課程，使學生們可以從歷史的角度來熟悉醫藥的發展，對今後的創新研究會有所啟發。藥物的發現史是生動和具體的，可以將個別的、不連貫的事件通過歷史的演繹相聯繫，觸類旁通，提高學習醫藥的興趣。甚至可以說，學習醫藥史可以提高我們的文化和精神修養。讀完本書後你會感到：藥物發展到目前的程度，歷程確實很不平凡！

前 言

20世紀中葉，科學的發展達到了「井噴」的程度。分子生物學的進展開啟了現代醫藥研究的大門。1962年，當劍橋大學新的卡文迪什分子生物學實驗大樓落成剪綵時，英國女王蒞臨。一位陪伴女王的夫人看到生物結構模型時不禁大喊道：「我一點也不知道在我們的身體裡還有這麼多小小的彩色球！」

現在，雖然進入了21世紀第二個10年，但我們一點也不比這位夫人對科學的進步明白多少。對於宏觀世界，2006年的諾貝爾物理獎授予了美國的約翰‧馬瑟（John Mather）和喬治‧斯莫特（George Smoot），以表彰他們對黑體形態和宇宙微波背景輻射的各向異...

第一章‧中國古代醫藥的發展
第二章‧西方醫藥的發展
第三章‧天然藥物的發現
第四章‧化學治療藥物的發現
第五章‧抗微生物藥物
第六章‧抗寄生蟲病藥物
第七章‧抗癌藥物
第八章‧免疫藥物
第九章‧中樞神經系統藥物
第十章‧麻醉劑
第十一章‧自主神經系統藥物
第十二章‧循環系統藥物
第十三章‧消化系統藥物
第十四章‧激素藥物
第十五章‧維生素和礦物質
第十六章‧防腐消毒藥物
第十七章‧現代分子生物學和基因工程藥物
第十八章‧藥品不良反應的歷史回顧

第一章‧中國古代醫藥的發展
第二章‧西方醫藥的發展
第三章‧天然藥物的發現
第四章‧化學治療藥物的發現
第五章‧抗微生物藥物
第六章‧抗寄生蟲病藥物
第七章‧抗癌藥物
第八章‧免疫藥物
第九章‧中樞神經系統藥物
第十章‧麻醉劑
第十一章‧自主神經系統藥物
第十二章‧循環系統藥物
第十三章‧消化系統藥物
第十四章‧激素藥物
第十五章‧維生素和礦物質
第十六章‧防腐消毒藥物
第十七章‧現代分子生物學和基因工程藥物
第十八章‧藥品不良反應的歷史回顧