紅斑性狼瘡：診斷治療與照護指南

第一章 全身性紅斑性狼瘡的簡介：歷史發展與回顧

一、何謂全身性紅斑性狼瘡？
全身性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE），簡稱為狼瘡（lupus），是一種病因仍不明確，伴隨免疫系統異常的慢性發炎性疾病。
事實上，身體的免疫系統，尤其是後天免疫系統（adaptive immune system），主要是T淋巴球和B淋巴球，在正常運作下，本應學習並具備了敵我辨識、自我耐受、並專注抵禦外物入侵的保護功能。
但這一理想上的完美設計，卻可能因不同因素的影響，而有缺陷或受破壞而致紊亂失控，喪失了自我辦識或迴避的功能，致將自己的細胞、組織、器官視為外來物，並在啟動警報與對抗系統後，展開無意識、無情且持續的自我攻擊。
我們既無力指揮免疫系統的正常運作，當然對其異常，也就充滿無奈，甚至必須尋求外援來平定內亂。
所幸一般而言，雖然疾病的源頭仍多不可解，但現今的醫藥科技至少已可有效的控制或緩解免疫系統的異常和失調。當然掛一漏萬，過程中仍有可能因重要器官的受損，造成嚴重的機能障礙，甚至危及生命。

二、狼瘡到底是怎麽來的？
全身性紅斑性狼瘡，一個遙遠神秘卻又淒美邪靈的名字，彷彿從天而降，卻又無孔不入，彷彿偶然相遇，卻又終身不離。它是一種在細胞、在血液、在髮梢、在指尖、在眼底、在皮下、在關節、在腎臟、在心內、在胸腔、在腦際，幾乎全身無所不在的疾病。
狼瘡到底是怎麼來的？常是每位新被診斷病人的第一個疑惑，討論這個古靈精怪的疾病，且讓我們回顧其發現的軌跡和歷史。
命名由來：
狼瘡（Lupus）；原是西元前六百年，法國中部一個古羅馬家族的姓氏；10世紀時醫學書籍上曾記載，一種嚴重疾病lupus可致人於死，病況難以掌握，卻只見紅斑標記。16世紀前，一般仍只觀察到其為局部的皮膚病變；16世紀後，才漸漸描繪出它全身的輪廓，並驚訝其奇詭善變。
根據醫學史籍，狼瘡發現迄今已逾數百年，黑暗中的螢火逐漸明亮，剎那間，彷彿已窺全貌，光影下卻仍現深邃黑洞，又似遙不可及。翻閱狼瘡歷史，在前人披荊斬棘的艱困步伐
中，我們獲得傳承的力量，往者、當下、未來，唯步步腳印，才能迎向光明。

根據美國狼瘡基金會的分類整理，狼瘡的歷史大致可分為古典（classical）、新古典（neoclassical）和現代（modern）等三個時期。

1. 古典時期（西元1230 ∼ 1856年）：
此期間的狼瘡歷史，在1988年時，由 Smith 和 Cyr 做了回顧整理。重點包括狼瘡命名的由來，以及狼瘡的皮膚病變：如紅斑樣尋常性狼瘡（lupus vulgaris）、深部紅斑狼瘡（lupus
profundus），又稱為狼瘡性脂膜炎（lupus panniculitis）、盤狀紅斑狼瘡（discoid lupus）、和狼瘡面頰蝴蝶斑的光敏感的描述。
Lupus 這個字（拉丁文即狼，英文的 wolf），是由義大利Rogerius Frugard 醫師在13世紀提出，主要在描述如同野狼啃咬過後，糜爛性的面頰紅斑。這些不同的狼瘡皮膚表徵的典型描述，分別由19世紀初，英國皮膚科醫師Robert William的學生Thomas Bateman；19世紀中葉，法國皮膚科醫師Laurent Biett的學生Cazenave；和19世紀末，澳洲皮膚科醫師Ferdinand von Hebra的學生Moritz Kaposi所提出。包括：
盤狀紅斑狼瘡（discoid lupus）由Cazenave在1833年描述。
面部蝴蝶斑由von Hebra於1846年描述。而1856年von Hebra出版的教科書：《Atlas of Skin Diseases》，則第一次囊括了紅斑狼瘡的皮膚病變圖譜。

2. 新古典時期：（西元1872 ∼ 1948年）：
1872年，Moritz Kaposi（1837 ∼ 1902）醫師第一次跳脫了過去認為狼瘡僅為皮膚病變的傳統窠臼，開創性的描述了皮膚以外全身器官的表徵，並警示了其可能導致死亡的嚴重性。
Kaposi 甚至臆測狼瘡有兩型，只侵犯皮膚的，和全身侵犯的。他並逐項列出各類表徵以為佐證。包括：皮下結節，大、小關節的關節炎與滑膜增生，淋巴結腫大，發燒，體重減輕，貧血，中樞神經侵犯等。如此細心執著的觀察和求證，正是科學與醫學進步的動力。
狼瘡全身性侵犯的特性，在1904年再分別由美國巴爾的摩的學者William Osler，和奧地利維也納學者Jadassohn確認。
在之後的三十年，解剖病理學的研究相繼證實狼瘡可以合併有心內膜炎（Libman-Sacks disease）、和線環病變（wire-loop）的腎絲球腎炎。這些觀察乃使Kemperer等，於1941年創立了結締組織疾病的名稱，且沿用了七十年之久。

3.現代時期：（西元1948 年∼當下）：
1948年美國梅約診所的Hargraves醫師發現了狼瘡細胞（LE cell）。他們觀察到急性全身性紅斑性狼瘡病人的骨髓中，有一種特殊的狼瘡細胞，並認為是因為細胞破壞後，細胞核內的物質被中性球或巨嗜細胞吞噬後造成。此一發現促成之後開始應用免疫學的知識研究狼瘡。與此同時，類固醇的發現，則徹底改變了狼瘡的治療面向和結果。
1950年代，另有兩個和狼瘡相關的免疫標記被發現：狼瘡梅毒假陽性反應，和抗核抗體。
1909年Reinhart首先發現梅毒假陽性反應。1952年巴爾的摩醫院的Moore醫師發現，在 148位狼瘡病人中，7％有慢性偽陽性梅毒反應（VDRL陽性），其中又有30％為結締組織疾病。
1958年George J Friou醫師利用間接免疫螢光法，在狼瘡病人血液中發現了抗核抗體（ANA）。
此外，另有兩個重大的進展，即：
1. 狼瘡動物模式的建立：
狼瘡的第一個動物模式是紐西蘭黑鼠和白鼠雜交的子代。這個老鼠的動物模型提供了近似狼瘡的免疫病理機轉：包括自體免疫抗體的形成，免疫耐受性的機制，腎絲球腎炎的發生，
性荷爾蒙在疾病中的角色，以及檢視治療成效的動物試驗。其他的狼瘡動物模型尚包括BXSB 和MRL／lpr老鼠，以及自然發生狼瘡症狀的狗。
2. 狼瘡遺傳角色的認知：
1954年，Leonhardt首先注意到紅斑性狼瘡的家族遺傳傾向。約翰霍普金斯醫院的Arnett 和Shulman更做了進一步的研究。之後，更陸續注意到狼瘡的家族群聚性、同卵雙胞胎的同
時發病、以及狼瘡相關的一些遺傳標記。
推陳出新的分子生物技術已被用於研究人類淋巴球抗原（HLA）基因與狼瘡之間的關聯。我們也希望持續不斷的努力，能找出狼瘡疾病的真正原因。
在全身性紅斑性狼瘡臨床表徵方面，最難得的是，Osler大膽的推翻了視狼瘡為單純皮膚病變的觀點，發現甚至可以不需要皮膚症狀，即可逕行發病，並認為其致病機轉與血管變化
有關。
由附表一、二、三可見，前輩們是如何前仆後繼，抽絲剝繭的探究未知疾病的細節。歷史終有公道，也忠實的記載了他們的貢獻。
1950年之前，因免疫系統對自身攻擊所產生的疾病：全身性紅斑性狼瘡，始終被認為是極少見的疾病；1950年之後，狼瘡細胞和抗核抗體相繼被發現，狼瘡疾病也逐漸原形畢露，並益受重視。
此時，醫界對全身性紅斑狼瘡的認知打破了兩個舊理論：其一是，Morgagni在1761年認為每一種疾病必源發於單一器官；其二是，Ehrlich在1901年指出個體細胞絕不會為難自己。
然而我們現在都知道，全身性紅斑性狼瘡病因不明；我們也了解，當免疫系統的辨識能力有了缺陷，或雖運作正常，但個體細胞、組織起了變化，免疫系統對自身的攻擊，依舊毫不留情。
這樣的歷史演進，也讓我們認知，歷史可以為鏡，但並非顛撲不破，而昨是今非，本就是歷史的宿命。觀古知今，百年醫學史的演進，無數的生命，多少的心血，只成就了管中窺豹的斑斑點點，但見微知著，由疾病歷史的發展來看，我們都應有所學習，有所收穫，也對未來充滿了樂觀的期待。

參考資料：
1. The history of lupus/Lupus Foundation of America: https://www.lupus.org/resources/the-history-of-lupus.
2. Renaud Felten et al. The history of lupus throughout the ages. J Am Acad Dermatol 2022.
3. Miescher P, Fauconnet M. Absorption of LE factor by isolated cell nuclei. Experientia 1954; 10:252-3.
4. Friou GJ, Finch SC, Detrie KD. Interaction of nuclei and globulin from lupus erythematosus serum demonstrated with fluorescent antibody.¬J Immunol 1958;80:224-9.

第二章 全身性紅斑性狼瘡的流行病學
一位面頰酡紅的漂亮女孩踏入診間，困惑的面對一個謎樣的疾病和未來，夢幻的生活剎時灑下一片陰影，固然生命渺如滄海一粟，但終不解弱水三千，為何一瓢獨飲？

流行病學，是研究特定區域人口中，某一種疾病發生的頻率、分布狀況、影響其分布的因子、和產生結果的科學。對於了解疾病的特色、臨床症狀、危險因子、以及治療預後等都扮演著很重要的角色；也就是說，醫療上疾病的診斷、分類及治療往往會以流行病學研究報告為基礎。

就一種慢性病而言，有四項主要的研究範疇：
1. 藉由人時地估計疾病的發生率、盛行率和死亡率。
2. 藉由前瞻或回顧性的研究，經由觀察探尋可能病因。
3. 經因大規模病例分析，尋找疾病發生的脈絡和預後。
4. 經由實驗性研究評估預防或治療的新方法。

就全身性紅斑性狼瘡而言，流行病學的研究，就可提供我們以下一些重要的訊息。包括：
1. 訂定疾病的診斷標準（求其勿枉勿縱，兼具敏感度與專一性）。
2. 估計罹病率和死亡率。
3. 探究造成疾病的可能原因。
4. 預判得病的預後和存活。

科學的研究，秉持的是求真的精神，但真實卻往往又最殘酷。
數字會說話，卻又最常逼人於難以迴旋的窘迫，且讓我們由流行病學的研究，更進一步揭開疾病的面紗，知彼知己，勇敢面對。

一、 古典時期訂定疾病的診斷標準會在第四章專章討論

二、古典時期全身性紅斑性狼瘡的罹病率和死亡率：罹病率部分包含疾病的盛行率和發生率

全身性紅斑性狼瘡的盛行率：
全身性紅斑性狼瘡的全球盛行率為十萬分之43.7（15.87∼108.92），如全世界人口以八十億計，則約相當於三百四十九萬病人。其中女性每年盛行率為78.73（28.61∼196.33）／十萬人口；男性每年盛行率為9.26（3.36∼22.97）／十萬人口。全身性紅斑性狼瘡的盛行率在美國約為十萬分之四十。美國內部調查顯示女性有色人種，尤其是黑人，明顯較白種男人為高；亞洲地區日本於1984 年提出報告，其盛行率為十萬分之二十一；馬來西亞的報告則發現中國人狼瘡盛行率較馬來人或印度人皆高。
國人受限於諸多因素，目前並無大型研究結果可供參考，但一般認為盛行率應高於白種人，且可能因診斷經驗的提升，技術的改良，有逐年上升的趨勢，若以十萬分之五十來計算，
則全台應有一萬餘名病友。

全身性紅斑性狼瘡的發生率：
美國的研究顯示，其每年發生率介於十萬分之1.8 到7.6。全球的統計研究顯示，其每年發生率為5.4／十萬人口／年（十萬分之1.4 到15.13），即每年近40萬人。其中女性每年發生率為8.82／十萬人口，男性每年發生率為1.53／十萬人口。同樣的，有色人種尤其是黑人女性遠比白種男性為高，甚至達三十倍。亞洲地區日本1984年報告，為十萬分之三，若依此數據推算，台灣每年的新發生數約為七百人。

年齡和性別對罹病率的影響：
無論白人或黑人，高疾病發生率的年齡層在15歲到44歲間，而在該年齡層間的疾病盛行率，則高達千分之一到四。臨床研究顯示，女性病患約為男性的九倍，在15歲到64歲間尤其明顯，而14歲前或65歲後，則兩性並無明顯差異，顯示青春期到停經期間的女性荷爾蒙變化，扮演了關鍵性的角色。
個人於1998年在英國狼瘡（Lupus）雜誌上發表72位台灣男性狼瘡病人，其腎臟病變占 75％、面部紅斑占61％、及光敏感占42％現象，較白種人為高；但關節炎占53％、和淋巴病變占6％，則相對較低。
一如罹病率和發生率，女性有色人種，尤其是黑人的死亡率，明顯高於白種男人，而黑人、黃種人、白種人的死亡率分別約每年百萬分之8.4、6.8、2.8（約為3：2：1之關係）。由於醫學進步，全身性紅斑性狼瘡的治療得宜，其死亡率已逐年下降。

三、探究造成疾病的可能原因：
到底為什麼會得病？是每位病友乍聽此病後的第一個反應。流行病學對病因的探究可粗略分三方面，即內分泌、環境和遺傳三因素。
事實上，引發全身性紅斑性狼瘡的最危險因子就是女性的性別。即使動物實驗也顯示，女性荷爾蒙會更容易刺激產生自體免疫抗體，及腎臟疾病，而臨床研究也指出、狼瘡病人對性荷爾蒙的代謝呈現異常。
在環境方面則主要為病毒感染，其中又以人類 T 淋巴球病毒（HTLV-I）為最。化學物質，尤其是某些藥物，如降血壓的壓平利（hydralazine）、抗心率不整的普魯卡因胺（procainamide）、抗結核菌的（isoniazid）、及染髮劑、毛髮定型液等（含aromatic amines）；食物方面則可能包括紫花苜宿芽。
遺傳方面，已有許多研究顯示，該病的家族聚集性，狼瘡病人的一等親有一成會罹患同樣疾病，而同卵雙生較異卵雙生多，亦支持遺傳所扮演的角色，本人診治過的病人裡，成員中有二位以上罹狼瘡的家庭多達數十對。

預後和存活率：
二十年前的國外研究顯示，全身性紅斑性狼瘡的十年及二十年存活率分別僅約90％和70％。性別對存活的影響並不明顯，種族則相對較強，多半是皮膚色澤愈深，預後愈差，且重
要器官被侵犯愈烈。另一方面，器官的侵犯亦決定預後，腎臟病變，無論是血清肌酸酐的升高，或尿蛋白的增加都是警訊；血壓是另一重要標記，收縮壓在145毫米柱以上，或血清尿素氮達40克／100 毫升，皆為惡兆。
此外，預後差的因子還包括腎臟切片為廣泛增生性腎炎、中樞神經系統侵犯等。而貧血、血小板低、合併抗磷脂症候群，皆有報告顯示預後較差。
我個人在1983年至1996年於三軍總醫院所做的回顧性研究顯示，男性狼瘡患者罹病一年、五年、十年的存活率分別為84％、76％、75％；而女性則分別為 89％、81％、78％。二十年後，本人和同儕於臺北榮民總醫院，分析2004年至2018年的資料，合計2,392位成人的研究，其十年的存活率已經上升為93.2％（女性），90.2％（男性），且得病愈久，預後的變化愈小，也相對較為穩定。

死亡原因：
疾病本身活躍、重要器官受犯（如腎臟、中樞神經系統侵犯、血管炎）、及感染，是重要死亡原因。近來醫界也注意春期服用類固醇或合併高血脂患者，易因引發心臟血管或冠狀
動脈疾病，而威脅生命。
另有報告顯示，非何杰金氏淋巴癌的發生率較高，但仍待進一步證實。國內曾有報告指出，感染和敗血症、尿毒症、肺水腫、呼吸衰竭等為較重要的死因，近年更發現心肺系統病變已成為新興殺手。
流行病學的資料是經由大規模的調查，收集疾病的蛛絲馬跡，找尋規律性和常態，以掌握疾病的脈動。戰場上勝戰，首重知己知彼，能制敵機先者常勝，面對這樣一個詭譎多變又深具威脅的疾病，我們只有不斷的累積經驗，讓它無所遁形，只要能一手掌握，也就不擔心其胡作非為。
當面頰酡紅的女孩再步入診間，她將因了解疾病，而更有信心去面對未來。

參考資料：
1. Jingru Tian, et al. Ann Rheum Dis 2023; 82: 351-356.
2. Deh-Ming Chang, et al. Lupus, 1998;7: 462-468.
3. Deh-Ming Chang, et al. J Chin Med Assoc, 2022; 85: 1044-1050.
4. Gordis Epidemiology, 7th ED, 2024.

第一章 全身性紅斑性狼瘡的簡介：歷史發展與回顧

一、何謂全身性紅斑性狼瘡？
全身性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE），簡稱為狼瘡（lupus），是一種病因仍不明確，伴隨免疫系統異常的慢性發炎性疾病。
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自序 圓一個醫者立言的夢

民國七十四年，開始了我的風濕免疫醫療專業行旅，轉眼已逾四十年頭。
彷彿漫長，卻也只是一回首。四十年來，多少紅斑狼瘡的案例孕育了我的成長，我沉浸其中，試圖帶給病人溫暖健康，卻也難免留下哀傷遺憾。
什麼樣的年輕生命，要承受這樣一個複雜難纏卻經久不癒的疾病？
什麼樣的人生歲月，要迎接這樣一個起伏多變卻永無寧日的未來？
全身性紅斑性狼瘡，多麼遙遠的踅音，卻剎那間糾纏，恣意踐踏著青春，撕扯著生命。不斷的檢驗、檢查，緊蹙的眉宇，飄散了多少年少輕狂，卻又聚攏了多少倉皇無奈。
診間裡，病友們惶惑的神情，擔心多問惱人，卻又忐忑難安，欲語還羞間的糾結，我看得真切，雖宛若浮光掠影，卻又常攏心頭。
診間裡，我為病友抄錄數據，也教導她們認識數據，認識自己。同樣的工作，同樣的說明，彷彿只是抬頭低頭，彷彿時間靜止，卻又飛逝如梭。抄著說著，當年那些不幸罹病的女
孩，轉眼已為人婦，甚至子孫滿堂。慶幸她們安然走過人生長途，卻又何嘗不是一路的負重艱辛。診間裡，無法細說分明；診間外，也難覓完整資訊。就這樣日復一日，我看得她們川流不息，也看得她們茫然頹喪，更看得自己坐立難安。
三十六年前，我遠赴美國哈佛醫學院，追隨全身性紅斑性狼瘡領域的大師Peter H.Schur 教授研究，也同時結識了哈佛醫學院非常傑出且樂於助人並給了我許多指導的Matthew H. Liang教授；迄今，我們都未曾停止在這個疾病上的努力和學習。
什麼人的夢想能包含許多人的夢想，什麼人的夢想能實踐許多人的夢想，我深受悸動，於是起而走筆。
我想再盡一份心力，寫一本書，圓一個醫者立言的夢，也期待能讓讀者受益安心。
張德明 謹識
美國風濕學院大師、院士
中華民國免疫學會名譽理事長
國防醫學院榮譽教授、前院長
臺北榮民總醫院、三軍總醫院前院長
國防部軍醫局前中將局長
2025 年春

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第一章 全身性紅斑性狼瘡的簡介：歷史發展與回顧
第二章 全身性紅斑性狼瘡的流行病學
第三章 全身性紅斑性狼瘡的症狀
第四章 全身性紅斑性狼瘡的診斷
第五章 全身性紅斑性狼瘡的遺傳問題
第六章 誘發狼瘡及惡化狼瘡的潛在環境風險因子
第七章 全身性紅斑性狼瘡的皮膚病變
第八章 全身性紅斑性狼瘡的肌肉關節病變
第九章 全身性紅斑性狼瘡的肺臟病變
第十章 全身性紅斑性狼瘡的心臟血管病變
第十一章 全身性紅斑性狼瘡的神經病變
第十二章 全身性紅斑性狼瘡的精神問題
第十三章 全身性紅斑性狼瘡的血液疾患
第十四章 全身性紅斑性狼瘡的腎臟病變
第十五章 如何處理頑固難治的狼瘡性腎炎
第十六章 全身性紅斑性狼瘡的胃腸道表徵
第十七章 全身性紅斑性狼瘡抗磷脂症候群
第十八章 全身性紅斑性狼瘡抗磷脂症候群的治療
第十九章 全身性紅斑性狼瘡與懷孕：蝶蛻
第二十章 新生兒狼瘡
第二十一章 全身性紅斑性狼瘡的血清免疫學檢查
第二十二章 全身性紅斑性狼瘡的生物標記
第二十三章 全身性紅斑性狼瘡的治療
第二十四章 全身性紅斑性狼瘡病人的飲食與營養
第二十五章 全身性紅斑性狼瘡與睡眠
第二十六章 全身性紅斑性狼瘡與壓力
第二十七章 全身性紅斑性狼瘡與癌症
第二十八章 狼瘡相關的疼痛
第二十九章 全身性紅斑性狼瘡與體重
第三十章 全身性紅斑性狼瘡病人的生活態度
第三十一章 全身性紅斑性狼瘡治療的未來展望

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第二章 全身性紅斑性狼瘡的流行病學
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