臨床研究導讀（第2版）

名人推薦：審閱者簡介

紀景琪
台灣實證醫學學會 理事長
林口長庚紀念醫院皮膚科 教授
長庚大學醫學院 教授

林祐賸
台灣實證醫學學會 理事
嘉義長庚紀念醫院心臟內科系重症醫療科 主任
實證醫學中心 主任

郭亮增
台灣實證醫學學會 理事
嘉義長庚紀念醫院 骨科部助理教授及專責教學主治醫師

邵時傑
台灣實證醫學學會 理事
基隆長庚紀念醫院 藥劑科專責教學藥師
實證醫學中心 主任

林皇伸
台灣實證醫學學會 監事
嘉義長庚紀念醫院 內科部感染醫學科 主任

翁逸豪
台灣實證醫學學會 秘書長
長庚兒童醫學中心台...

前言

在佛羅里達州 Captiva 島的沙灘上，我們就此展開了一門流行病學的課程，雖然這似乎有點難以相信，但這是真的。Ken Schulz 與David Grimes 細心、精確地準備課程，臨床醫學與公共衛生的基礎科學在他們手中顯得刺激又有趣。每日課程會在黎明破曉前開始，而Ken 與David 會極盡所能地啟發我們的思考，並於下午時分帶領我們到沙灘上打一場排球比賽。這使得我們的思緒日漸清晰，理解能力也跟著增強。在Super Bowl 年度

冠軍賽這周，他們同樣也密切規劃了課程。流行病學從未如此令人感到愉快。這本書或許無法記下所有的瞬間，但已成功地記下那些精力充沛的時刻。如果仔細地閱讀，您可能還嚐得到Florida 海岸線鹹鹹的空氣呢。

醫學是一門藝術也是一門科學。這兩門學問的特質並沒有清楚的界線。沒有數據資訊素養的藝術如同一場騙術，沒有理論基礎的科學是完全不合理的。Ken 與David 成功地結合了臨床與量性研究。或許已經有過多的書被稱為「精要」，但若有人想為臨床醫學編纂一本經典，很多書都應該收錄進來：看透人性洞察的小說、探討科學發現中偶然事件的歷史、受賜努力與勇氣、謙遜與機運的人生傳記。我個人會將《臨床研究導讀》加入我的醫學經典清單，不只是因為Ken 與David 曾經是我的老師，而是因為我曾親眼目睹他們啟發了新一代的年輕臨床科學家。希望你們同樣也能受到啟發。

Richard Horton

序

這本書專為兩種讀者所設計：忙碌的臨床醫師與執行臨床工作的研究人員。我們的主要目標是讓臨床醫師能夠理解每個章節的內容，且在閱讀後擁有評讀醫學文獻的能力。臨床照護理應有顆溫柔敦厚的心，但也應該要有科學理論的根據。令人遺憾的是，縱使經過多年的臨床訓練，許多臨床醫師仍舊述說著他們評讀醫學科學時所遇到的困境。我們希望這既是一本有助於文獻評讀的工具書，也是本能夠帶來滿足的書，或者更確切地說，希望能夠讓醫師感受到臨床科學的樂趣。運用研究資源時，若能夠更有批判性且更縝密地思考，就能夠成為一位更好的臨床醫師，而這點非常重要。

本書另一部份的讀者大多是臨床研究人員。我們希望書中的各個章節能夠幫助研究人員在醫學研究中避免偏差。不論在實際的執行或發表，方法論的研究已經司空見慣地從許多細節中透露出醫學文獻中的瑕疵。毫不意外地，許多

臨床研究人員並未正式接受過足夠的研究方法訓練。研究訓練的不足正也反映著醫學、護理與其他臨床教育所存在的重大缺失。然而，對臨床研究要點的了解可以為臨床研究人員提供一種方法論背景，從而提高他們的研究品質。而研究人員與那些臨床醫師在研究需求上其實有著相同之處。

臨床研究是一項橫跨許多試驗設計與領域的專業，短短的幾個章節固然無法涵蓋所有的範疇。以我們臨床研究的觀點出發，試驗設計共有兩種：觀察性與實驗性設計。正如1940 年代末期至1950 年初期採用回溯性病例對照試驗、長期的前瞻性世代試驗與隨機分派試驗設計的Sir Austin Bradford Hill，研究人員若能廣泛、靈活地運用所有工具，將能擁有豐厚的收穫。同時，我們也鼓勵研究人員結合其他領域的知識來豐富研究內涵。例如：臨床研究團隊中若能納入流行病學家、生物統計學家、醫師助理、護理師、微生物學家與行為學家，臨床研究人員將受益良多。

這本書並不是生物統計學、醫學統計學或流行病學的導讀。這類精彩的導讀已經不少，因此我們不打算複述。我們提供的指南是試圖讓讀者能夠理解且易於著手執行，我們不著重於統計，而著重於排除研究設計中的偏差。效度與信度在臨床研究中都很重要，而效度的重要性又略勝一籌。有些不精確但有效的研究反而比精確但卻充滿偏差的大型資料庫研究更為可取。

2006 年初版總共有16 個章節，每個章節分別來自於2002 年至2005 年間刊載於The Lancet並經過同儕審查的文章。我們已使用第一版來教導美國醫師的臨床研究，亦教導非洲、亞洲與南美洲的研究人員。然而，書也有保存期限，而我們認為更新內容將為本書帶來益處。本書是我們的第二版，第二版已進行章節的更新，內容包括新增的主題與新的出處。

第二版有六個新章節。這些章分別是觀察性流行病學的限制(第7章)、擴大招募隨機分派臨床試驗的受試者(第10章)、隱匿的治療方式：執行盲化設計的隨機試驗(第17章)、快速解題法：替代性指標與複合式評估指標(第18章)、執行前瞻性統合分析中的隨機分派試驗(第21章)、醫學期刊中發表研究：報導試驗的統一標準聲明與其他的報告指引(第22章)。

如前文所述，這本書主要聚焦於試驗設計與排除偏差的精要。有些章節所呈現的概念較直觀：世代研究(第4章)的章節中，我們萃取了基本概念，並轉化為有趣、平易近人的內容。有些章節則呈現較複雜的概念：隨機試驗之分派序列的產生(第13章)與隱匿分配(第14章)的章節中，我們提到大多數教科書不會提到的概念。有些章節不僅呈現出基本概念，更正視爭議不斷的主題，例如：檢力不夠的試驗是否不道德(第11章)與觀察性流行病學的限制(第7章)。我們在所有的章節中都分享了我們的見解；我們兩人加起來的研究經驗已超過80年。

我們涉及的主題包括描述型研究、世代研究、病例對照研究、病例對照研究中的控制組、偏差、篩檢試驗與概似比，而其中更有12個針對隨機對照試驗的章節。這是我們刻意營造的比例。隨機對照試驗是臨床研究的黃金標準。此外，已有研究顯示出特定的方法學中的元素能夠減低偏差，因此，我們著重於這些重要的方法。最後，由於醫師較傾向於依據試驗結果而非觀察型研究做出判斷，因此，試驗主持人需要把關試驗執行過程與報告的確實性。書中敘述隨機試驗的細節，希望讀者能夠有所收穫。

我們感謝The Lancet的編輯Richard Horton 邀請我們撰寫最初的幾篇文章。他給了我們提筆寫作( 或更現代化的用語是敲打鍵盤)的靈感。我們同時感謝　The Foundation for Exxcellence in Women’s Health (這確實是正確的拼法，因為女性擁有xx染色體)協助我們近幾年的臨床研究。書中新的章節源自於課程中的討論。

第一版的所有章節皆由已故的學者Ward Cates 與David Sackett 複審。我們非常感謝這兩位學者所提供的智慧與深刻見解。謹以第二版的書追念這兩位學者。

很幸運地，我們的老婆Susan Schulz 與Corey Grimes 不僅支持與容忍我們的工作，除此之外，她們更是優秀的作家與編輯。本書第二版的修正與釐清皆有她們的參與。我們非常感謝她們的幫忙。其中內容若有錯誤或缺漏，則當然由我們負起全責。

最後，我們由衷感謝Elsevier的Laurence Hunter、Carole McMurray與Nayagi Athmanathan所提供的編輯與製作協助。

Kenneth F. Schulz
David A. Grimes

前言

在佛羅里達州 Captiva 島的沙灘上，我們就此展開了一門流行病學的課程，雖然這似乎有點難以相信，但這是真的。Ken Schulz 與David Grimes 細心、精確地準備課程，臨床醫學與公共衛生的基礎科學在他們手中顯得刺激又有趣。每日課程會在黎明破曉前開始，而Ken 與David 會極盡所能地啟發我們的思考，並於下午時分帶領我們到沙灘上打一場排球比賽。這使得我們的思緒日漸清晰，理解能力也跟著增強。在Super Bowl 年度

冠軍賽這周，他們同樣也密切規劃了課程。流行病學從未如此令人感到愉快。這本書或許無法記下所有的瞬間，但已成功...

前言 v
序 vii

介紹
1 臨床研究概述：全貌顯現 1

觀察研究
2 描述型研究：能做與不能做 13
3 觀察性研究的偏差及因果相關性 25
4 世代研究：朝結果邁進 41
5 個案對照研究：反向研究 53
6 與什麼比較？為個案對照研究尋找對照組 61
7 觀察性研究的限制 73

篩檢
8 篩檢的使用與濫用 85
9 用概似比來精進臨床診斷 97

隨機對照試驗
10 增加隨機對照試驗的招募人數 109
11 隨機試驗的樣本數計算：必不可少且神祕 123
12 隨機試驗之分派序列的產生：機會，而非選擇 135
13 產生非雙盲試驗的分派序列：避免遭預測 145
14 隨機試驗的隱匿分派：防止破解 157
15 隨機分派試驗的排除與流失：讓受試者持續留在試驗中 167
16 隨機試驗中的盲性作業：隱匿誰以及取得什麼 177
17 隨機分派試驗的盲性操作 189
18 替代指標與複合型結果：通往未知目標的捷徑 201
19 隨機試驗的多重性 I：試驗指標與處置 215
20 隨機試驗的多重性 II：子群及期間分析 225
21 將隨機試驗當作前瞻性統合分析的一部份執行 237

發佈
22 醫學文獻中的研究報告：CONORT 聲明與其他報告指引 245
索引 25

前言 v
序 vii

介紹
1 臨床研究概述：全貌顯現 1

觀察研究
2 描述型研究：能做與不能做 13
3 觀察性研究的偏差及因果相關性 25
4 世代研究：朝結果邁進 41
5 個案對照研究：反向研究 53
6 與什麼比較？為個案對照研究尋找對照組 61
7 觀察性研究的限制 73

篩檢
8 篩檢的使用與濫用 85
9 用概似比來精進臨床診斷 97

隨機對照試驗
10 增加隨機對照試驗的招募人數 109
11 隨機試驗的樣本數計算：必不可少且神祕 123
12 隨機試驗之分派序列的產生：機會，而非選擇 135
13 產生非雙盲試驗的分派序列：避免遭預測 145...